Aspirine 50 mg versus 100 mg bij oudere patiënten met cardiovasculaire aandoeningen (LAPIS)

Achtergrond:

Atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD) zijn een belangrijke oorzaak van sterfte en invaliditeit bij ouderen in China. Antitrombotische therapie, met name aspirine, is de hoeksteen van secundaire preventie van ASCVD. Echter, toenemende leeftijd verhoogt zowel het risico op trombose als op bloedingen. Huidige richtlijnen adviseren dagelijks 75-100 mg aspirine voor secundaire preventie, maar bewijs uit Westerse populaties is mogelijk niet volledig toepasbaar op Chinese ouderen, die een ander lichaamsgewicht, comorbiditeiten en polyfarmaciepatronen hebben. Voorlopige gegevens uit eerdere single-center studies van de onderzoekers suggereren dat een lagere dosis aspirine (40-50 mg dagelijks) vergelijkbare antiplaatjeseffecten biedt met minder gastro-intestinale bijwerkingen bij Chinese ouderen. De lopende LAPIS-studie (Low-dose Aspirin in the Prevention and Management of Cardiovascular Disease in Elderly Patients; ChiCTR1900021980) is een landelijke, multicenter, prospectieve cohortstudie die sinds april 2019 7.611 deelnemers heeft ingesloten (waarvan 5.448 voor secundaire preventie). Dit protocol vertegenwoordigt een 2-jarige verlenging van het LAPIS secundaire preventiecohort om de langetermijneffectiviteit en veiligheid van 50 mg dagelijks versus 100 mg dagelijks aspirine verder te beoordelen, en om een risicovoorspellingsmodel te ontwikkelen dat is afgestemd op oudere Chinese patiënten die antitrombotische therapie ontvangen.

Primaire doelstellingen:

Het vergelijken van de effectiviteit (preventie van belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen, MACE) en veiligheid (bloedingen) van dagelijks 50 mg versus 100 mg aspirine bij oudere Chinese patiënten (≥60 jaar) met vastgestelde ASCVD die langdurig aspirine gebruiken voor secundaire preventie.

Secundaire doelstelling:

Het ontwikkelen en intern/extern valideren van een prognostisch model (nomogram) voor het voorspellen van trombotische gebeurtenissen (MACE) en bloedingen bij oudere Chinese patiënten onder antitrombotische therapie, waarbij demografische kenmerken, comorbiditeiten, polyfarmacie, laboratoriumparameters en andere risicofactoren worden geïntegreerd.

Studieontwerp:

Multicenter, prospectieve, observationele cohortstudie. Er wordt geen interventie toegewezen; de aspirinedosis wordt bepaald door de routine klinische praktijk.

Studiepopulatie:

Chinese patiënten van ≥60 jaar met vastgestelde ASCVD (inclusief acuut coronair syndroom, stabiele coronaire hartziekte, post-revascularisatie, ischemische cardiomyopathie, ischemisch beroerte, voorbijgaande ischemische aanval of perifeer vaatlijden) die langdurig aspirine (≥1 jaar) gebruiken voor secundaire preventie. Deelnemers waren eerder ingesloten in de LAPIS-studie.

Blootstelling:

Deelnemers worden ingedeeld in twee groepen op basis van hun langdurige dagelijkse aspirinedosis:

50 mg dagelijkse groep

100 mg dagelijkse groep

De dosisindeling is gebaseerd op de stabiele dosis ingenomen bij baseline en minstens 1 jaar gehandhaafd.

Aantal deelnemers:

5.448 deelnemers uit het LAPIS secundaire preventiecohort.

Follow-upduur:

Een extra 2 jaar follow-up (na de originele LAPIS follow-up), resulterend in een totale follow-upperiode van maximaal ongeveer 6 jaar (sinds eerste insluiting in april 2019). Follow-upbezoeken vinden plaats op 1 maand, 3 maanden, 6 maanden na insluiting, en vervolgens elke 6 maanden tot studievoltooiing. Gemengde methoden (telefoon, WeChat, polikliniek, ziekenhuisdossiers) worden gebruikt om uitval te minimaliseren.

Uitkomstmaten:

Primair effectiviteits-eindpunt (samengesteld):

Eerste optreden van belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) inclusief: niet-fatale myocardinfarct, instabiele angina pectoris, noodzaak tot chirurgische of percutane revascularisatie, niet-fatale beroerte, voorbijgaande ischemische aanval en cardiovasculaire dood (exclusief intracraniële bloeding).

Secundaire effectiviteits-eindpunten:

Samengesteld van niet-fatale myocardinfarct, niet-fatale beroerte en cardiovasculaire dood (exclusief intracraniële bloeding)

Individuele componenten van het primaire samengestelde eindpunt

Eerste optreden van instabiele angina pectoris

Eerste optreden van revascularisatie

Eerste optreden van voorbijgaande ischemische aanval

Sterfte door alle oorzaken

Primair veiligheids-eindpunt (samengesteld):

Eerste optreden van bloedingen geclassificeerd volgens BARC (Bleeding Academic Research Consortium) criteria:

Fatale bloeding (type 5)

Ernstige bloeding (type 3-4)

Lichte bloeding (type 1-2)

Secundaire veiligheids-eindpunten:

Gastro-intestinale bijwerkingen inclusief nieuw gediagnosticeerd gastroduodenaal ulcus, refluxoesofagitis, erosieve gastritis, buikpijn, diarree, misselijkheid, braken, zuuroprisping, brandend maagzuur, buikklachten en obstipatie.

Datacollectie:

Baselinegegevens omvatten demografie, vitale functies, medische geschiedenis (cardiovasculaire gebeurtenissen, bloedingen, spijsverteringsziekten, comorbiditeiten zoals hypertensie, diabetes, dyslipidemie), laboratoriumtests (volledig bloedbeeld, urineonderzoek, fecaal occult bloed, lever-/nierfunctie, elektrolyten, glucose, HbA1c, lipidenprofiel, stollingsfunctie, plaatjesaggregatiesnelheid) en gelijktijdige medicatie (plaatjesaggregatieremmers, anticoagulantia, bètablokkers, statines, ACE-remmers, ARB's, calciumantagonisten, diuretica, PPI's, H2RA's, NSAID's, corticosteroïden, etc.). Follow-upgegevens omvatten wijzigingen in aspirinedosis, nieuwe comorbiditeiten, gelijktijdige medicatie, MACE, bloedingen, gastro-intestinale symptomen, ziekenhuisopnames en procedures. Alle vermoedelijke klinische gebeurtenissen worden beoordeeld door een onafhankelijke Clinical Events Committee.

Data management:

Een elektronisch data capture (EDC) systeem (www.91trial.com) wordt gebruikt. Elke locatie heeft een toegewijde datamanager. Externe bron data verificatie wordt wekelijks uitgevoerd door een derde partij CRO (30% willekeurige steekproef). On-site monitoring vindt elke 6 maanden plaats. De database wordt vergrendeld na het opschonen van alle gegevens.

Statistische analyse:

Analyses worden uitgevoerd met R 4.3.3.

Voor effectiviteit en veiligheidsvergelijking (aspirine 50 mg vs. 100 mg):

Propensity score matching (1:3 ratio) wordt toegepast om baselinekenmerken (leeftijd, geslacht, comorbiditeiten, etc.) in evenwicht te brengen. Kaplan-Meier-curves met log-rank tests vergelijken gebeurtenisvrije overleving. Cox proportionele gevarenregressie schat hazard ratio's (HR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen, gecorrigeerd voor resterende confounding.

Voor risicovoorspellingsmodelontwikkeling:

Het cohort wordt tijdelijk gesplitst in een trainingsset (eerste 70% van ingesloten deelnemers, d.w.z. ingesloten voor 1 september 2022) en een interne validatieset (rest 30%). Een onafhankelijke externe validatiecohort (deelnemers van andere centra of geografische regio's) wordt ook gebruikt. Kandidaat-predictoren worden geselecteerd op basis van literatuurreview en de LAPIS tussentijdse analyse. Least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regressie met 10-voudige kruisvalidatie wordt toegepast voor predictorselectie. Multivariabele Cox-modellen worden gebruikt om risicoscores en nomogrammen te construeren voor MACE en bloedingen. Modelprestaties worden beoordeeld op discriminatie (C-statistiek, AUC van ROC-curves), calibratie (calibratieplots, Brier score) en klinische bruikbaarheid (beslissingscurveanalyse).

Steekproefomvang rechtvaardiging:

Gebaseerd op LAPIS tussentijdse gegevens (per oktober 2023, 4.951 secundaire preventiedeelnemers):

Voor veiligheidsvergelijking (twee-proportietest, tweezijdig α=0.05, power=0.8, 1:3 ratio): geschatte 1.661 deelnemers (415 in 50 mg groep, 1.246 in 100 mg groep). Toestaan van 5% uitval: 1.749 deelnemers.

Voor effectiviteit non-inferioriteitstest (eenzijdig α=0.025, power=0.8, non-inferioriteitsmarge Δ=0.02, 1:3 ratio): geschatte 4.508 deelnemers (1.126 in 50 mg groep, 3.382 in 100 mg groep). Toestaan van 5% uitval: 4.745 deelnemers.

Voor voorspellingsmodel (aannemende 15 predictoren, gebeurtenissen per variabele ≥10): MACE-model vereist ≥5.660 deelnemers; bloedingmodel vereist ≥1.823 deelnemers. De beschikbare 5.448 secundaire preventiedeelnemers voldoen aan deze vereisten.

Studieperiode:

2025-2027 (2-jarige verlengde follow-up, plus finale data-analyse). Primaire voltooiingsdatum (finale datacollectie voor primaire uitkomst): april 2027. Studievoltooiingsdatum (voltooiing van alle analyses): december 2027.

Ethische aspecten en verspreiding:

De studie is goedgekeurd door de Biomedische Onderzoeks Ethische Commissie van Peking University First Hospital. Alle deelnemers gaven schriftelijk geïnformeerde toestemming. Resultaten worden gepubliceerd in peer-reviewed tijdschriften en gepresenteerd op internationale conferenties.

Trialregistratie:

Chinese Clinical Trial Registry: ChiCTR1900021980 (originele LAPIS-studie). Deze verlenging is geregistreerd bij ClinicalTrials.gov (NCT nummer in afwachting).