노인 심혈관 질환 환자에서 아스피린 50mg 대 100mg 비교 (LAPIS)

배경:

동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD)은 중국 노인 인구에서 사망률과 장애의 주요 원인입니다. 항혈전 치료, 특히 아스피린은 ASCVD 이차 예방의 초석입니다. 그러나 고령화는 혈전 및 출혈 위험을 모두 증가시킵니다. 현재 지침은 이차 예방을 위해 매일 아스피린 75-100mg을 권장하지만, 서양 인구를 대상으로 한 증거는 체중, 동반 질환, 다중 약물 치료 패턴이 다른 중국 노인에게 완전히 적용되지 않을 수 있습니다. 연구자들의 이전 단일 기관 연구의 예비 데이터는 낮은 용량의 아스피린(매일 40-50mg)이 중국 노인에서 비슷한 항혈소판 효과를 제공하면서 위장관 부작용이 적음을 시사했습니다. 진행 중인 LAPIS 연구(노인 환자에서 심혈관 질환 예방 및 관리를 위한 저용량 아스피린; ChiCTR1900021980)는 2019년 4월 이후 7,611명의 참가자(이차 예방군 5,448명 포함)를 등록한 전국적, 다기관, 전향적 코호트 연구입니다. 이 프로토콜은 LAPIS 이차 예방 코호트의 2년 연장으로, 매일 50mg 대 100mg 아스피린의 장기적 유효성과 안전성을 추가 평가하고, 항혈전 치료를 받는 중국 노인 환자에 맞춤화된 위험 예측 모델을 개발하기 위한 것입니다.

주요 목표:

확립된 ASCVD를 가진 중국 노인 환자(≥60세)에서 이차 예방을 위해 장기간 아스피린을 복용하는 경우, 매일 아스피린 50mg과 100mg의 유효성(주요 심혈관 사건(MACE) 예방) 및 안전성(출혈 사건)을 비교합니다.

부차적 목표:

항혈전 치료를 받는 중국 노인 환자에서 혈전 사건(MACE) 및 출혈 사건을 예측하기 위한 예후 모델(놈그램)을 개발하고 내부/외부적으로 검증합니다. 이 모델은 인구통계학적 특성, 동반 질환, 다중 약물 치료, 실험실 매개변수 및 기타 위험 요인을 통합합니다.

연구 설계:

다기관, 전향적, 관찰적 코호트 연구입니다. 중재는 할당되지 않으며, 아스피린 용량은 일상 임상 진료에 따라 결정됩니다.

연구 대상:

확립된 ASCVD(급성 관상동맥 증후군, 안정형 관상동맥 질환, 혈관재형성술 후, 허혈성 심근병증, 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 말초동맥 질환 포함)를 가진 60세 이상의 중국 환자로, 이차 예방을 위해 장기간 아스피린(≥1년)을 복용 중입니다. 참가자는 이전에 LAPIS 연구에 등록되었습니다.

노출:

참가자는 장기간 일일 아스피린 용량에 따라 두 그룹으로 분류됩니다:

매일 50mg 그룹

매일 100mg 그룹

용량 분류는 기준선에서 복용하고 최소 1년 동안 유지된 안정적인 용량을 기반으로 합니다.

참가자 수:

LAPIS 이차 예방 코호트의 5,448명 참가자.

추적 관찰 기간:

추가 2년의 추적 관찰(원래 LAPIS 추적 관찰 이후)로, 총 추적 관찰 기간은 최대 약 6년(2019년 4월 첫 등록 이후)입니다. 추적 관찰 방문은 등록 후 1개월, 3개월, 6개월에 이루어지며, 이후 6개월마다 연구 완료 시까지 진행됩니다. 혼합 모드(전화, 위챗, 외래 진료, 병원 기록)를 사용하여 추적 관찰 손실을 최소화합니다.

결과 측정:

주요 유효성 종점(복합):

주요 심혈관 사건(MACE)의 첫 발생, 포함: 비치명적 심근경색, 불안정 협심증, 수술적 또는 경피적 혈관재형성술 필요, 비치명적 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 및 심혈관 사망(두개내 출혈 제외).

부차적 유효성 종점:

비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 및 심혈관 사망의 복합(두개내 출혈 제외)

주요 복합 종점의 개별 구성 요소

불안정 협심증의 첫 발생

혈관재형성술의 첫 발생

일과성 허혈 발작의 첫 발생

전원인 사망률

주요 안전성 종점(복합):

BARC(출혈 학술 연구 컨소시엄) 기준에 따라 분류된 출혈 사건의 첫 발생:

치명적 출혈(유형 5)

중증 출혈(유형 3-4)

경증 출혈(유형 1-2)

부차적 안전성 종점:

위장관 부작용, 포함: 새로 진단된 위십이지장 궤양, 역류성 식도염, 미란성 위염, 복통, 설사, 메스꺼움, 구토, 산역류, 속쓰림, 복부 불편감 및 변비.

데이터 수집:

기준선 데이터에는 인구통계학적 특성, 활력 징후, 병력(심혈관 사건, 출혈 이력, 소화기계 질환, 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증과 같은 동반 질환), 실험실 검사(전혈구계산, 요검사, 대변 잠혈 검사, 간/신장 기능, 전해질, 혈당, HbA1c, 지질 프로필, 응고 기능, 혈소판 응집률) 및 병용 약물(항혈소판제, 항응고제, 베타 차단제, 스타틴, ACE 억제제, ARB, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 차단제, 비스테로이드성 항염증제, 코르티코스테로이드 등)이 포함됩니다. 추적 관찰 데이터에는 아스피린 용량 변화, 새로운 동반 질환, 병용 약물, MACE, 출혈 사건, 위장관 증상, 입원 및 시술이 포함됩니다. 모든 의심되는 임상 사건은 독립적인 임상 사건 위원회에 의해 판정됩니다.

데이터 관리:

전자 데이터 캡처(EDC) 시스템(www.91trial.com)이 사용됩니다. 각 기관에는 전담 데이터 관리자가 있습니다. 원격 원본 데이터 검증은 제3자 CRO에 의해 주간별로 수행됩니다(30% 무작위 표본). 현장 모니터링은 6개월마다 이루어집니다. 모든 데이터가 정리된 후 데이터베이스가 잠깁니다.

통계 분석:

분석은 R 4.3.3을 사용하여 수행됩니다.

유효성 및 안전성 비교(아스피린 50mg 대 100mg)의 경우:

기준선 특성(연령, 성별, 동반 질환 등)을 균형화하기 위해 성향 점수 매칭(1:3 비율)이 적용됩니다. Kaplan-Meier 곡선과 로그-순위 검정을 사용하여 사건 무발생 생존율을 비교합니다. Cox 비례 위험 회귀 분석은 잔여 교란 요인을 조정하여 위험비(HR)와 95% 신뢰 구간을 추정합니다.

위험 예측 모델 개발의 경우:

코호트는 시간적으로 훈련 세트(등록된 참가자의 처음 70%, 즉 2022년 9월 1일 이전 등록)와 내부 검증 세트(나머지 30%)로 분할됩니다. 독립적인 외부 검증 코호트(다른 센터 또는 지리적 지역의 참가자)도 사용됩니다. 후보 예측 변수는 문헌 검토 및 LAPIS 중간 분석을 기반으로 선정됩니다. 최소 절대 수축 및 선택 연산자(LASSO) 회귀 분석과 10-겹 교차 검증이 예측 변수 선택에 적용됩니다. 다변량 Cox 모델을 사용하여 MACE 및 출혈 사건에 대한 위험 점수와 놈그램을 구성합니다. 모델 성능은 판별력(C-통계량, ROC 곡선의 AUC), 보정(보정 도표, Brier 점수) 및 임상 유용성(결정 곡선 분석)으로 평가됩니다.

표본 크기 근거:

LAPIS 중간 데이터(2023년 10월 기준, 이차 예방 참가자 4,951명)를 기반으로:

안전성 비교(두 비율 검정, 양측 α=0.05, 검정력=0.8, 1:3 비율): 추정 1,661명 참가자(50mg 그룹 415명, 100mg 그룹 1,246명). 추적 관찰 손실 5% 허용: 1,749명 참가자.

유효성 비열등성 검정(단측 α=0.025, 검정력=0.8, 비열등성 한계 Δ=0.02, 1:3 비율): 추정 4,508명 참가자(50mg 그룹 1,126명, 100mg 그룹 3,382명). 추적 관찰 손실 5% 허용: 4,745명 참가자.

예측 모델(15개 예측 변수, 변수당 사건 수 ≥10 가정): MACE 모델은 ≥5,660명 참가자 필요; 출혈 모델은 ≥1,823명 참가자 필요. 사용 가능한 5,448명의 이차 예방 참가자가 이 요구 사항을 충족합니다.

연구 기간:

2025-2027년(2년 연장 추적 관찰 및 최종 데이터 분석 포함). 주요 완료 날짜(주요 결과에 대한 최종 데이터 수집): 2027년 4월. 연구 완료 날짜(모든 분석 완료): 2027년 12월.

윤리 및 결과 확산:

본 연구는 베이징 대학교 제1병원 생물의학 연구 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 모든 참가자는 서면 동의서를 제공했습니다. 결과는 동료 검토 학술지에 게재되고 국제 학회에서 발표될 예정입니다.

시험 등록:

중국 임상 시험 등록: ChiCTR1900021980(원래 LAPIS 연구). 본 연장 연구는 ClinicalTrials.gov에 등록되었습니다(NCT 번호 대기 중).