Aspirin 50 mg vs. 100 mg hos eldre pasienter med hjerte- og karsykdom (LAPIS)

Bakgrunn:

Aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD) er en ledende årsak til dødelighet og funksjonshemming hos eldre i Kina. Antitrombotisk terapi, spesielt aspirin, er grunnsteinen i sekundærforebygging av ASCVD. Imidlertid øker fremskreden alder både tromboserisiko og blødningsrisiko. Gjeldende retningslinjer anbefaler aspirin 75-100 mg daglig for sekundærforebygging, men bevis fra vestlige populasjoner kan ikke fullt ut anvendes på kinesiske eldre, som har forskjellig kroppsvekt, komorbiditeter og polyfarmakimønstre. Foreløpige data fra forskernes tidligere enkeltstedsstudier tydet på at en lavere dose aspirin (40-50 mg daglig) gir sammenlignbare antiplateleteffekter med færre gastrointestinale bivirkninger hos kinesiske eldre. Den pågående LAPIS-studien (Low-dose Aspirin in the Prevention and Management of Cardiovascular Disease in Elderly Patients; ChiCTR1900021980) er en nasjonal, multisentrisk, prospektiv kohort som har inkludert 7.611 deltakere (inkludert 5.448 for sekundærforebygging) siden april 2019. Denne protokollen representerer en 2-års forlengelse av LAPIS-sekundærforebyggingskohorten for ytterligere å vurdere langsiktig effektivitet og sikkerhet av 50 mg daglig versus 100 mg daglig aspirin, og for å utvikle en risikoprediksjonsmodell tilpasset eldre kinesiske pasienter som mottar antitrombotisk terapi.

Primære mål:

Å sammenligne effektiviteten (forebygging av store uønskede kardiovaskulære hendelser, MACE) og sikkerheten (blødningshendelser) av aspirin 50 mg daglig versus 100 mg daglig hos eldre kinesiske pasienter (≥60 år) med etablert ASCVD som mottar langtidsbehandling med aspirin for sekundærforebygging.

Sekundært mål:

Å utvikle og intern/ekstern validere en prognostisk modell (nomogram) for prediksjon av trombosehendelser (MACE) og blødningshendelser hos eldre kinesiske pasienter på antitrombotisk terapi, som integrerer demografiske egenskaper, komorbiditeter, polyfarmaki, laboratorieparametre og andre risikofaktorer.

Studiedesign:

Multisentrisk, prospektiv, observasjonsbasert kohortstudie. Ingen intervensjon tildeles; aspirindosen bestemmes av rutinemessig klinisk praksis.

Studiepopulasjon:

Kinesiske pasienter ≥60 år med etablert ASCVD (inkludert akutt koronarsyndrom, stabil koronarsykdom, etter revaskularisering, iskemisk kardiomyopati, iskemisk slag, forbigående iskemisk anfall eller perifer arteriesykdom) som er på langtidsbehandling med aspirin (≥1 år) for sekundærforebygging. Deltakerne ble tidligere inkludert i LAPIS-studien.

Eksponering:

Deltakere kategoriseres i to grupper i henhold til deres langtids daglige aspirindose:

50 mg daglig gruppe

100 mg daglig gruppe

Dosekategorisering er basert på stabil dose tatt ved baseline og opprettholdt i minst 1 år.

Antall deltakere:

5.448 deltakere fra LAPIS-sekundærforebyggingskohorten.

Oppfølgingsvarighet:

Ytterligere 2 års oppfølging (etter original LAPIS-oppfølging), noe som fører til en total oppfølgingsperiode på opptil ca. 6 år (siden første inkludering i april 2019). Oppfølgingsbesøk skjer ved 1 måned, 3 måneder, 6 måneder etter inkludering, og deretter hver 6. måned inntil studien er fullført. Blandede moduser (telefon, WeChat, poliklinikk, sykehusjournaler) brukes for å minimere bortfall.

Utfallsmål:

Primært effektivitetsendepunkt (sammensatt):

Første forekomst av store uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE) inkludert: ikke-dødelig hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, behov for kirurgisk eller percutan revaskularisering, ikke-dødelig slag, forbigående iskemisk anfall og kardiovaskulær død (unntatt intrakraniell blødning).

Sekundære effektivitetsendepunkter:

Sammensatt av ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig slag og kardiovaskulær død (unntatt intrakraniell blødning)

Individuelle komponenter av det primære sammensatte endepunktet

Første forekomst av ustabil angina pectoris

Første forekomst av revaskularisering

Første forekomst av forbigående iskemisk anfall

Dødelighet av alle årsaker

Primært sikkerhetsendepunkt (sammensatt):

Første forekomst av blødningshendelser klassifisert etter BARC-kriterier (Bleeding Academic Research Consortium):

Dødelig blødning (type 5)

Stor blødning (type 3-4)

Liten blødning (type 1-2)

Sekundære sikkerhetsendepunkter:

Gastrointestinale bivirkninger inkludert nyoppdaget gastroduodenalt sår, refluksesofagitt, erosiv gastritt, magesmerter, diaré, kvalme, oppkast, sur oppstøt, halsbrann, mageubehag og forstoppelse.

Datainnsamling:

Baselinedata inkluderer demografi, vitale tegn, medisinsk historikk (kardiovaskulære hendelser, blødningshistorikk, fordøyelsessystem sykdommer, komorbiditeter som hypertensjon, diabetes, dyslipidemi), laboratorietester (fullt blodbilde, urinanalyse, okkult blod i avføring, lever-/nyrefunksjon, elektrolytter, glukose, HbA1c, lipidprofil, koagulasjonsfunksjon, plateletaggregasjonsrate) og samtidige medikamenter (antiplateletmidler, antikoagulantia, betablokkere, statiner, ACE-hemmere, ARBer, kalsiumantagonister, diuretika, protonpumpehemmere, H2-reseptorantagonister, NSAIDer, kortikosteroider, etc.). Oppfølgningsdata inkluderer endringer i aspirindose, nye komorbiditeter, samtidige medikamenter, MACE, blødningshendelser, gastrointestinale symptomer, innleggelser og prosedyrer. Alle mistenkte kliniske hendelser avgjøres av en uavhengig klinisk hendelseskomité.

Datahåndtering:

Et elektronisk datainnsamlingssystem (EDC) (www.91trial.com) brukes. Hvert sted har en dedikert databehandler. Ekstern kildeverifisering utføres ukentlig av en tredjeparts CRO (30% tilfeldig utvalg). Påstedsovervåking skjer hver 6. måned. Databasen vil bli låst etter at alle data er renset.

Statistisk analyse:

Analyser vil utføres med R 4.3.3.

For effektivitet og sikkerhetssammenligning (aspirin 50 mg vs. 100 mg):

Propensity score matching (1:3 forhold) vil brukes for å balansere baselinekarakteristikker (alder, kjønn, komorbiditeter, etc.). Kaplan-Meier-kurver med log-rank-tester vil sammenligne hendelsesfri overlevelse. Cox proporsjonal hazards-regresjon vil estimere hazard ratioer (HR) med 95% konfidensintervaller, justert for resterende forvirring.

For risikoprediksjonsmodellutvikling:

Kohorten vil deles temporalt i et treningssett (første 70% av inkluderte deltakere, dvs. inkludert før 1. september 2022) og et internt valideringssett (gjenværende 30%). En uavhengig ekstern valideringskohort (deltakere fra andre sentre eller geografiske regioner) vil også brukes. Kandidatprediktorer velges basert på litteraturgjennomgang og LAPIS interimanalyse. Least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regresjon med 10-fold kryssvalidering vil brukes for prediktorvalg. Multivariable Cox-modeller vil brukes til å konstruere risikoscorer og nomogrammer for MACE og blødningshendelser. Modellytelse vil vurderes ved diskriminering (C-statistikk, AUC for ROC-kurver), kalibrering (kalibreringsplott, Brier score) og klinisk nytte (beslutningskurveanalyse).

Stikkprøvestørrelsesbegrunnelse:

Basert på LAPIS interimdata (per oktober 2023, 4.951 sekundærforebyggingsdeltakere):

For sikkerhetssammenligning (to-proporsjonstest, tosidig α=0,05, styrke=0,8, 1:3 forhold): estimert 1.661 deltakere (415 i 50 mg gruppe, 1.246 i 100 mg gruppe). Tillater 5% bortfall: 1.749 deltakere.

For effektivitet ikke-underlegenhetstest (ensidig α=0,025, styrke=0,8, ikke-underlegenhetsmargin Δ=0,02, 1:3 forhold): estimert 4.508 deltakere (1.126 i 50 mg gruppe, 3.382 i 100 mg gruppe). Tillater 5% bortfall: 4.745 deltakere.

For prediksjonsmodell (antar 15 prediktorer, hendelser per variabel ≥10): MACE-modell krever ≥5.660 deltakere; blødningsmodell krever ≥1.823 deltakere. De tilgjengelige 5.448 sekundærforebyggingsdeltakerne oppfyller disse kravene.

Studieperiode:

2025-2027 (2-års forlenget oppfølging, pluss endelig dataanalyse). Primær fullføringsdato (endelig datainnsamling for primært utfall): april 2027. Studie fullføringsdato (fullføring av alle analyser): desember 2027.

Etikk og spredning:

Studien er godkjent av Biomedical Research Ethics Committee ved Peking University First Hospital. Alle deltakere ga skriftlig informert samtykke. Resultater vil publiseres i fagfellevurderte tidsskrifter og presenteres på internasjonale konferanser.

Studieregistrering:

Kinesisk klinisk studieregister: ChiCTR1900021980 (original LAPIS-studie). Denne forlengelsen er registrert med ClinicalTrials.gov (NCT-nummer venter).