Аспирин 50 мг против 100 мг у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (LAPIS)

Обоснование:

Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АССЗ) является ведущей причиной смертности и инвалидности среди пожилых людей в Китае. Антитромботическая терапия, в частности аспирин, является краеугольным камнем вторичной профилактики АССЗ. Однако с возрастом возрастают как тромботические, так и кровоточащие риски. Текущие рекомендации предписывают аспирин 75-100 мг ежедневно для вторичной профилактики, но данные, полученные на западных популяциях, могут не полностью применимы к пожилым китайцам, которые имеют разную массу тела, сопутствующие заболевания и полипрагмазию. Предварительные данные из предыдущих одноцентровых исследований исследователей показали, что более низкая доза аспирина (40-50 мг ежедневно) обеспечивает сопоставимый антиагрегантный эффект с меньшим количеством желудочно-кишечных нежелательных явлений у пожилых китайцев. Продолжающееся исследование LAPIS (Low-dose Aspirin in the Prevention and Management of Cardiovascular Disease in Elderly Patients; ChiCTR1900021980) является общенациональным, многоцентровым, проспективным когортным исследованием, которое с апреля 2019 года включило 7 611 участников (включая 5 448 для вторичной профилактики). Данный протокол представляет собой 2-летнее продолжение когорты вторичной профилактики LAPIS для дальнейшей оценки долгосрочной эффективности и безопасности аспирина 50 мг ежедневно по сравнению с 100 мг ежедневно, а также для разработки модели прогнозирования риска, адаптированной для пожилых китайских пациентов, получающих антитромботическую терапию.

Основные цели:

Сравнить эффективность (профилактика основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, MACE) и безопасность (кровотечения) аспирина 50 мг ежедневно и 100 мг ежедневно у пожилых китайских пациентов (≥60 лет) с установленным АССЗ, получающих длительную терапию аспирином для вторичной профилактики.

Вторичная цель:

Разработать и внутренне/внешне валидировать прогностическую модель (номограмму) для прогнозирования тромботических событий (MACE) и кровотечений у пожилых китайских пациентов на антитромботической терапии, интегрирующую демографические характеристики, сопутствующие заболевания, полипрагмазию, лабораторные параметры и другие факторы риска.

Дизайн исследования:

Многоцентровое, проспективное, обсервационное когортное исследование. Вмешательство не назначается; доза аспирина определяется рутинной клинической практикой.

Популяция исследования:

Китайские пациенты в возрасте ≥60 лет с установленным АССЗ (включая острый коронарный синдром, стабильную ишемическую болезнь сердца, состояние после реваскуляризации, ишемическую кардиомиопатию, ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку или заболевание периферических артерий), которые получают длительную терапию аспирином (≥1 год) для вторичной профилактики. Участники ранее были включены в исследование LAPIS.

Воздействие:

Участники распределяются в две группы в соответствии с их длительной суточной дозой аспирина:

Группа 50 мг ежедневно

Группа 100 мг ежедневно

Классификация по дозе основана на стабильной дозе, принимаемой на исходном уровне и поддерживаемой не менее 1 года.

Количество участников:

5 448 участников из когорты вторичной профилактики LAPIS.

Продолжительность наблюдения:

Дополнительные 2 года наблюдения (после исходного наблюдения LAPIS), что приводит к общему периоду наблюдения до приблизительно 6 лет (с момента первого включения в апреле 2019 года). Визиты для наблюдения проводятся через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев после включения, а затем каждые 6 месяцев до завершения исследования. Используются смешанные режимы (телефон, WeChat, амбулаторный приём, больничные записи) для минимизации потери наблюдения.

Критерии оценки:

Первичная конечная точка эффективности (композитная):

Первое возникновение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), включая: нефатальный инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, необходимость хирургической или чрескожной реваскуляризации, нефатальный инсульт, транзиторную ишемическую атаку и сердечно-сосудистую смерть (исключая внутричерепное кровотечение).

Вторичные конечные точки эффективности:

Композитная: нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистая смерть (исключая внутричерепное кровотечение)

Отдельные компоненты первичной композитной конечной точки

Первое возникновение нестабильной стенокардии

Первое возникновение реваскуляризации

Первое возникновение транзиторной ишемической атаки

Общая смертность

Первичная конечная точка безопасности (композитная):

Первое возникновение кровотечений, классифицированных по критериям BARC (Bleeding Academic Research Consortium):

Фатальное кровотечение (тип 5)

Большое кровотечение (тип 3-4)

Малое кровотечение (тип 1-2)

Вторичные конечные точки безопасности:

Желудочно-кишечные нежелательные явления, включая впервые диагностированную язву желудка/двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагит, эрозивный гастрит, боль в животе, диарею, тошноту, рвоту, отрыжку, изжогу, дискомфорт в животе и запор.

Сбор данных:

Исходные данные включают демографию, жизненные показатели, анамнез (сердечно-сосудистые события, история кровотечений, заболевания пищеварительной системы, сопутствующие заболевания, такие как гипертония, диабет, дислипидемия), лабораторные тесты (общий анализ крови, анализ мочи, скрытая кровь в стуле, функция печени/почек, электролиты, глюкоза, HbA1c, липидный профиль, функция свертывания, скорость агрегации тромбоцитов) и сопутствующие лекарства (антиагреганты, антикоагулянты, бета-блокаторы, статины, ингибиторы АПФ, БРА, БКК, диуретики, ИПП, блокаторы H2-рецепторов, НПВП, кортикостероиды и др.). Данные наблюдения включают изменения дозы аспирина, новые сопутствующие заболевания, сопутствующие лекарства, MACE, кровотечения, желудочно-кишечные симптомы, госпитализации и процедуры. Все подозреваемые клинические события оцениваются независимым Комитетом по клиническим событиям.

Управление данными:

Используется система электронного сбора данных (EDC) (www.91trial.com). На каждом сайте есть ответственный менеджер по данным. Удаленная проверка исходных данных проводится еженедельно сторонней CRO (30% случайная выборка). Проверка на местах проводится каждые 6 месяцев. База данных будет заблокирована после очистки всех данных.

Статистический анализ:

Анализ будет проводиться с использованием R 4.3.3.

Для сравнения эффективности и безопасности (аспирин 50 мг против 100 мг):

Будет применено сопоставление по склонности (пропенсити-скор) в соотношении 1:3 для балансировки исходных характеристик (возраст, пол, сопутствующие заболевания и т.д.). Кривые Каплана-Мейера с лог-ранговыми тестами будут сравнивать выживаемость без событий. Регрессия Кокса пропорциональных рисков оценит отношения рисков (HR) с 95% доверительными интервалами, с поправкой на остаточное смешение.

Для разработки модели прогнозирования риска:

Когорта будет разделена во времени на обучающий набор (первые 70% включенных участников, т.е. включенных до 1 сентября 2022 года) и внутренний валидационный набор (оставшиеся 30%). Также будет использована независимая внешняя валидационная когорта (участники из других центров или географических регионов). Кандидаты-предикторы выбираются на основе обзора литературы и промежуточного анализа LAPIS. Для выбора предикторов будет применена регрессия LASSO (Least absolute shrinkage and selection operator) с 10-кратной перекрестной проверкой. Многомерные модели Кокса будут использоваться для построения оценок риска и номограмм для MACE и кровотечений. Производительность модели будет оцениваться по дискриминации (C-статистика, AUC кривых ROC), калибровке (графики калибровки, оценка Брайера) и клинической полезности (анализ кривой решений).

Обоснование размера выборки:

На основе промежуточных данных LAPIS (по состоянию на октябрь 2023 года, 4 951 участник вторичной профилактики):

Для сравнения безопасности (тест двух пропорций, двусторонний α=0.05, мощность=0.8, соотношение 1:3): расчетное количество 1 661 участник (415 в группе 50 мг, 1 246 в группе 100 мг). С учетом 5% потери наблюдения: 1 749 участников.

Для теста не меньшей эффективности (односторонний α=0.025, мощность=0.8, граница не меньшей эффективности Δ=0.02, соотношение 1:3): расчетное количество 4 508 участников (1 126 в группе 50 мг, 3 382 в группе 100 мг). С учетом 5% потери: 4 745 участников.

Для модели прогнозирования (предполагая 15 предикторов, событий на переменную ≥10): модель MACE требует ≥5 660 участников; модель кровотечений требует ≥1 823 участника. Доступные 5 448 участников вторичной профилактики соответствуют этим требованиям.

Период исследования:

2025-2027 (2-летнее расширенное наблюдение плюс финальный анализ данных). Дата первичного завершения (окончательный сбор данных по первичному исходу): апрель 2027 года. Дата завершения исследования (завершение всех анализов): декабрь 2027 года.

Этика и распространение:

Исследование одобрено Комитетом по биомедицинской этике Первой больницы Пекинского университета. Все участники предоставили письменное информированное согласие. Результаты будут опубликованы в рецензируемых журналах и представлены на международных конференциях.

Регистрация исследования:

Китайский регистр клинических испытаний: ChiCTR1900021980 (исходное исследование LAPIS). Это продолжение зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (номер NCT ожидается).