Aspiryna 50 mg vs. 100 mg u starszych pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową (LAPIS)

Tło:

Aterosklerotyczna choroba sercowo-naczyniowa (ASCVD) jest wiodącą przyczyną śmiertelności i niepełnosprawności u osób starszych w Chinach. Terapia przeciwzakrzepowa, w szczególności aspiryna, jest podstawą wtórnej prewencji ASCVD. Jednak zaawansowany wiek zwiększa zarówno ryzyko zakrzepowe, jak i krwotoczne. Obecne wytyczne zalecają aspirynę w dawce 75-100 mg dziennie w prewencji wtórnej, ale dowody z populacji zachodnich mogą nie w pełni odnosić się do chińskich osób starszych, które mają inną masę ciała, choroby współistniejące i wzorce polipragmazji. Wstępne dane z wcześniejszych badań jednoośrodkowych badaczy sugerowały, że niższa dawka aspiryny (40-50 mg dziennie) zapewnia porównywalne efekty przeciwpłytkowe z mniejszą liczbą niepożądanych zdarzeń żołądkowo-jelitowych u chińskich osób starszych. Trwające badanie LAPIS (Low-dose Aspirin in the Prevention and Management of Cardiovascular Disease in Elderly Patients; ChiCTR1900021980) to ogólnokrajowe, wieloośrodkowe, prospektywne kohortowe badanie, które od kwietnia 2019 roku włączyło 7 611 uczestników (w tym 5 448 do prewencji wtórnej). Niniejszy protokół stanowi 2-letnie przedłużenie kohorty prewencji wtórnej LAPIS w celu dalszej oceny długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa aspiryny 50 mg dziennie w porównaniu z 100 mg dziennie oraz opracowania modelu predykcji ryzyka dostosowanego do starszych chińskich pacjentów otrzymujących terapię przeciwzakrzepową.

Główne cele:

Porównanie skuteczności (zapobieganie poważnym niepożądanym zdarzeniom sercowo-naczyniowym, MACE) i bezpieczeństwa (zdarzenia krwotoczne) aspiryny 50 mg dziennie w porównaniu z 100 mg dziennie u starszych chińskich pacjentów (≥60 lat) z ustaloną ASCVD otrzymujących długoterminową aspirynę w prewencji wtórnej.

Cel drugorzędny:

Opracowanie i wewnętrzne/zewnętrzne walidacja modelu prognostycznego (nomogramu) do przewidywania zdarzeń zakrzepowych (MACE) i zdarzeń krwotocznych u starszych chińskich pacjentów poddawanych terapii przeciwzakrzepowej, integrującego cechy demograficzne, choroby współistniejące, polipragmazję, parametry laboratoryjne i inne czynniki ryzyka.

Projekt badania:

Wieloośrodkowe, prospektywne, obserwacyjne badanie kohortowe. Nie przypisano interwencji; dawkę aspiryny ustala się zgodnie z rutynową praktyką kliniczną.

Populacja badania:

Chińscy pacjenci w wieku ≥60 lat z ustaloną ASCVD (w tym ostrym zespołem wieńcowym, stabilną chorobą wieńcową, stanem po rewaskularyzacji, kardiomiopatią niedokrwienną, udarem niedokrwiennym, przemijającym atakiem niedokrwiennym lub chorobą tętnic obwodowych), którzy otrzymują długoterminową aspirynę (≥1 rok) w prewencji wtórnej. Uczestnicy byli wcześniej włączeni do badania LAPIS.

Ekspozycja:

Uczestnicy są kategoryzowani na dwie grupy zgodnie z długoterminową dzienną dawką aspiryny:

Grupa 50 mg dziennie

Grupa 100 mg dziennie

Kategoryzacja dawki opiera się na stabilnej dawce przyjmowanej w punkcie wyjściowym i utrzymywanej przez co najmniej 1 rok.

Liczba uczestników:

5 448 uczestników z kohorty prewencji wtórnej LAPIS.

Czas obserwacji:

Dodatkowe 2 lata obserwacji (po pierwotnej obserwacji LAPIS), co prowadzi do całkowitego okresu obserwacji do około 6 lat (od pierwszego włączenia w kwietniu 2019). Wizyty kontrolne odbywają się po 1 miesiącu, 3 miesiącach, 6 miesiącach od włączenia, a następnie co 6 miesięcy do zakończenia badania. Stosuje się mieszane tryby (telefon, WeChat, poradnia ambulatoryjna, dokumentacja szpitalna), aby zminimalizować utratę do obserwacji.

Miary wyników:

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (złożony): Pierwsze wystąpienie poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących: nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, potrzebę chirurgicznej lub przezskórnej rewaskularyzacji, nieśmiertelny udar, przemijający atak niedokrwienny oraz śmierć sercowo-naczyniową (z wyłączeniem krwawienia śródczaszkowego).

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności:

Złożony punkt nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego, nieśmiertelnego udaru i śmierci sercowo-naczyniowej (z wyłączeniem krwawienia śródczaszkowego)

Poszczególne składniki pierwotnego złożonego punktu końcowego

Pierwsze wystąpienie niestabilnej dławicy piersiowej

Pierwsze wystąpienie rewaskularyzacji

Pierwsze wystąpienie przemijającego ataku niedokrwiennego

Śmiertelność ogólna

Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa (złożony): Pierwsze wystąpienie zdarzeń krwotocznych sklasyfikowanych według kryteriów BARC (Bleeding Academic Research Consortium):

Krwotok śmiertelny (typ 5)

Krwotok większy (typ 3-4)

Krwotok mniejszy (typ 1-2)

Drugorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa:

Niepożądane zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nowo zdiagnozowany wrzód żołądkowo-dwunastniczy, refluksowe zapalenie przełyku, erozyjne zapalenie żołądka, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zarzucanie kwasu, zgaga, dyskomfort w jamie brzusznej i zaparcia.

Zbiór danych:

Dane wyjściowe obejmują dane demograficzne, parametry życiowe, historię medyczną (zdarzenia sercowo-naczyniowe, historia krwawień, choroby układu pokarmowego, choroby współistniejące, takie jak nadciśnienie, cukrzyca, dyslipidemia), badania laboratoryjne (morfologia krwi, badanie moczu, krew utajona w kale, czynność wątroby/nerek, elektrolity, glukoza, HbA1c, lipidogram, czynność krzepnięcia, wskaźnik agregacji płytek) oraz leki współistniejące (środki przeciwpłytkowe, antykoagulanty, beta-blokery, statyny, ACEI, ARB, CCB, diuretyki, PPI, H2RA, NLPZ, kortykosteroidy itp.). Dane z obserwacji obejmują zmiany dawki aspiryny, nowe choroby współistniejące, leki współistniejące, MACE, zdarzenia krwotoczne, objawy żołądkowo-jelitowe, hospitalizacje i procedury. Wszystkie podejrzane zdarzenia kliniczne są rozpatrywane przez niezależny Komitet Zdarzeń Klinicznych.

Zarządzanie danymi:

Używa się systemu elektronicznego przechwytywania danych (EDC) (www.91trial.com). Każdy ośrodek ma dedykowanego menedżera danych. Zdalna weryfikacja danych źródłowych jest przeprowadzana co tydzień przez zewnętrzną CRO (losowe próbkowanie 30%). Monitorowanie na miejscu odbywa się co 6 miesięcy. Baza danych zostanie zablokowana po wyczyszczeniu wszystkich danych.

Analiza statystyczna:

Analizy będą przeprowadzane przy użyciu R 4.3.3.

Dla porównania skuteczności i bezpieczeństwa (aspiryna 50 mg vs. 100 mg):

Zastosowane zostanie dopasowanie wyników skłonności (stosunek 1:3) w celu zrównoważenia cech wyjściowych (wiek, płeć, choroby współistniejące itp.). Krzywe Kaplana-Meiera z testami log-rank porównają przeżycie wolne od zdarzeń. Regresja proporcjonalnych hazardów Coxa oszacuje wskaźniki hazardu (HR) z 95% przedziałami ufności, dostosowując do resztkowego zakłócenia.

Dla opracowania modelu predykcji ryzyka:

Kohorta zostanie podzielona czasowo na zbiór treningowy (pierwsze 70% włączonych uczestników, tj. włączonych przed 1 września 2022) i wewnętrzny zbiór walidacyjny (pozostałe 30%). Użyta zostanie również niezależna zewnętrzna kohorta walidacyjna (uczestnicy z innych ośrodków lub regionów geograficznych). Kandydaci predyktorów są wybierani na podstawie przeglądu literatury i analizy pośredniej LAPIS. Zostanie zastosowana regresja LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) z 10-krotną walidacją krzyżową do wyboru predyktorów. Wielozmienne modele Coxa zostaną użyte do skonstruowania wyników ryzyka i nomogramów dla zdarzeń MACE i krwotocznych. Wydajność modelu będzie oceniana przez dyskryminację (statystyka C, AUC krzywych ROC), kalibrację (wykresy kalibracyjne, wynik Brier) i użyteczność kliniczną (analiza krzywej decyzyjnej).

Uzasadnienie wielkości próby:

Na podstawie danych pośrednich LAPIS (stan na październik 2023, 4 951 uczestników prewencji wtórnej):

Dla porównania bezpieczeństwa (test dwóch proporcji, dwustronny α=0,05, moc=0,8, stosunek 1:3): szacunkowo 1 661 uczestników (415 w grupie 50 mg, 1 246 w grupie 100 mg). Uwzględniając 5% utratę do obserwacji: 1 749 uczestników.

Dla testu niegorszej skuteczności (jednostronny α=0,025, moc=0,8, margines niegorszości Δ=0,02, stosunek 1:3): szacunkowo 4 508 uczestników (1 126 w grupie 50 mg, 3 382 w grupie 100 mg). Uwzględniając 5% utratę: 4 745 uczestników.

Dla modelu predykcyjnego (zakładając 15 predyktorów, zdarzenia na zmienną ≥10): model MACE wymaga ≥5 660 uczestników; model krwotoczny wymaga ≥1 823 uczestników. Dostępni uczestnicy prewencji wtórnej w liczbie 5 448 spełniają te wymagania.

Okres badania:

2025-2027 (2-letnia przedłużona obserwacja plus ostateczna analiza danych). Data pierwotnego zakończenia (ostateczny zbiór danych dla pierwotnego wyniku): kwiecień 2027. Data zakończenia badania (zakończenie wszystkich analiz): grudzień 2027.

Etyka i rozpowszechnianie:

Badanie jest zatwierdzone przez Komitet Etyki Badań Biomedycznych Szpitala Uniwersyteckiego w Pekinie. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Wyniki zostaną opublikowane w recenzowanych czasopismach i przedstawione na konferencjach międzynarodowych.

Rejestracja badania:

Chiński Rejestr Badań Klinicznych: ChiCTR1900021980 (oryginalne badanie LAPIS). To rozszerzenie jest zarejestrowane w ClinicalTrials.gov (numer NCT w trakcie).