Aspirina 50 mg vs. 100 mg in Pazienti Anziani con Malattie Cardiovascolari (LAPIS)

Antefatto:

La malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) è una delle principali cause di mortalità e disabilità negli anziani in Cina. La terapia antitrombotica, in particolare l'aspirina, è la pietra angolare della prevenzione secondaria dell'ASCVD. Tuttavia, l'avanzare dell'età aumenta sia i rischi trombotici che quelli emorragici. Le linee guida attuali raccomandano 75-100 mg di aspirina al giorno per la prevenzione secondaria, ma le evidenze provenienti da popolazioni occidentali potrebbero non applicarsi pienamente agli anziani cinesi, che presentano pesi corporei, comorbidità e modelli di politerapia diversi. Dati preliminari provenienti da studi monocentrici precedenti degli investigatori suggeriscono che una dose più bassa di aspirina (40-50 mg al giorno) fornisce effetti antiaggreganti comparabili con minori eventi avversi gastrointestinali negli anziani cinesi. Lo studio LAPIS in corso (Aspirina a Basso Dosaggio nella Prevenzione e Gestione della Malattia Cardiovascolare nei Pazienti Anziani; ChiCTR1900021980) è una coorte prospettica, multicentrica, a livello nazionale che ha arruolato 7.611 partecipanti (inclusi 5.448 per la prevenzione secondaria) da aprile 2019. Questo protocollo rappresenta un'estensione di 2 anni della coorte di prevenzione secondaria LAPIS per valutare ulteriormente l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di 50 mg giornalieri rispetto a 100 mg giornalieri di aspirina, e per sviluppare un modello di predizione del rischio su misura per i pazienti anziani cinesi in terapia antitrombotica.

Obiettivi Primari:

Confrontare l'efficacia (prevenzione di eventi cardiovascolari avversi maggiori, MACE) e la sicurezza (eventi emorragici) di 50 mg giornalieri rispetto a 100 mg giornalieri di aspirina in pazienti anziani cinesi (≥60 anni) con ASCVD accertata in terapia con aspirina a lungo termine per prevenzione secondaria.

Obiettivo Secondario:

Sviluppare e validare internamente/esternamente un modello prognostico (nomogramma) per predire eventi trombotici (MACE) ed eventi emorragici in pazienti anziani cinesi in terapia antitrombotica, integrando caratteristiche demografiche, comorbidità, politerapia, parametri di laboratorio e altri fattori di rischio.

Disegno dello Studio:

Studio di coorte osservazionale, prospettico, multicentrico. Non viene assegnato alcun intervento; la dose di aspirina è determinata dalla pratica clinica di routine.

Popolazione dello Studio:

Pazienti cinesi di età ≥60 anni con ASCVD accertata (inclusa sindrome coronarica acuta, malattia coronarica stabile, post-rivascolarizzazione, cardiomiopatia ischemica, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio o malattia arteriosa periferica) in terapia con aspirina a lungo termine (≥1 anno) per prevenzione secondaria. I partecipanti erano precedentemente arruolati nello studio LAPIS.

Esposizione:

I partecipanti sono categorizzati in due gruppi in base alla loro dose giornaliera di aspirina a lungo termine:

Gruppo 50 mg giornalieri

Gruppo 100 mg giornalieri

La categorizzazione della dose si basa sulla dose stabile assunta al basale e mantenuta per almeno 1 anno.

Numero di Partecipanti:

5.448 partecipanti dalla coorte di prevenzione secondaria LAPIS.

Durata del Follow-up:

Un follow-up aggiuntivo di 2 anni (dopo il follow-up originale LAPIS), per un periodo totale di follow-up fino a circa 6 anni (dal primo arruolamento nell'aprile 2019). Le visite di follow-up avvengono a 1 mese, 3 mesi, 6 mesi dall'arruolamento, e poi ogni 6 mesi successivi fino al completamento dello studio. Vengono utilizzate modalità miste (telefono, WeChat, ambulatorio, cartelle cliniche) per minimizzare le perdite al follow-up.

Misure di Esito:

Endpoint di Efficacia Primario (composito):

Prima occorrenza di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) inclusi: infarto miocardico non fatale, angina instabile, necessità di rivascolarizzazione chirurgica o percutanea, ictus non fatale, attacco ischemico transitorio e morte cardiovascolare (escluso sanguinamento intracranico).

Endpoint di Efficacia Secondari:

Composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare (escluso sanguinamento intracranico)

Componenti individuali dell'endpoint composito primario

Prima occorrenza di angina instabile

Prima occorrenza di rivascolarizzazione

Prima occorrenza di attacco ischemico transitorio

Mortalità per tutte le cause

Endpoint di Sicurezza Primario (composito):

Prima occorrenza di eventi emorragici classificati secondo i criteri BARC (Bleeding Academic Research Consortium):

Sanguinamento fatale (tipo 5)

Sanguinamento maggiore (tipo 3-4)

Sanguinamento minore (tipo 1-2)

Endpoint di Sicurezza Secondari:

Eventi avversi gastrointestinali inclusi ulcera gastroduodenale di nuova diagnosi, esofagite da reflusso, gastrite erosiva, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, rigurgito acido, bruciore di stomaco, fastidio addominale e stitichezza.

Raccolta Dati:

I dati basali includono demografia, segni vitali, anamnesi (eventi cardiovascolari, storia di sanguinamento, malattie dell'apparato digerente, comorbidità come ipertensione, diabete, dislipidemia), esami di laboratorio (emocromo completo, analisi delle urine, sangue occulto nelle feci, funzionalità epatica/renale, elettroliti, glucosio, HbA1c, profilo lipidico, funzionalità coagulativa, tasso di aggregazione piastrinica) e farmaci concomitanti (antiaggreganti, anticoagulanti, beta-bloccanti, statine, ACE-inibitori, ARB, calcio-antagonisti, diuretici, PPI, H2-antagonisti, FANS, corticosteroidi, ecc.). I dati di follow-up includono cambiamenti nella dose di aspirina, nuove comorbidità, farmaci concomitanti, MACE, eventi emorragici, sintomi gastrointestinali, ospedalizzazioni e procedure. Tutti i sospetti eventi clinici sono giudicati da un Comitato Eventi Clinici indipendente.

Gestione Dati:

Viene utilizzato un sistema di acquisizione dati elettronica (EDC) (www.91trial.com). Ogni sito ha un responsabile dati dedicato. La verifica remota dei dati di origine viene eseguita settimanalmente da un CRO di terze parti (campionamento casuale del 30%). Il monitoraggio in loco avviene ogni 6 mesi. Il database verrà bloccato dopo la pulizia di tutti i dati.

Analisi Statistica:

Le analisi saranno eseguite utilizzando R 4.3.3.

Per il confronto di efficacia e sicurezza (aspirina 50 mg vs. 100 mg):

Verrà applicato il propensity score matching (rapporto 1:3) per bilanciare le caratteristiche basali (età, sesso, comorbidità, ecc.). Le curve di Kaplan-Meier con test log-rank confronteranno la sopravvivenza libera da eventi. La regressione di Cox proporzionale stimerà gli hazard ratio (HR) con intervalli di confidenza al 95%, aggiustando per confondimento residuo.

Per lo sviluppo del modello di predizione del rischio:

La coorte sarà divisa temporalmente in un set di addestramento (primo 70% dei partecipanti arruolati, cioè arruolati prima del 1 settembre 2022) e un set di validazione interna (rimanente 30%). Verrà utilizzata anche una coorte di validazione esterna indipendente (partecipanti da altri centri o regioni geografiche). I predittori candidati sono selezionati in base a revisione della letteratura e all'analisi intermedia LAPIS. Verrà applicata la regressione LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) con validazione incrociata a 10 volte per la selezione dei predittori. Modelli multivariati di Cox saranno utilizzati per costruire punteggi di rischio e nomogrammi per MACE ed eventi emorragici. Le prestazioni del modello saranno valutate per discriminazione (statistica C, AUC delle curve ROC), calibrazione (grafici di calibrazione, punteggio di Brier) e utilità clinica (analisi della curva decisionale).

Giustificazione della Dimensione Campionaria:

Basandosi sui dati intermedi LAPIS (a ottobre 2023, 4.951 partecipanti per prevenzione secondaria):

Per confronto di sicurezza (test a due proporzioni, α bilaterale=0.05, potenza=0.8, rapporto 1:3): stimati 1.661 partecipanti (415 nel gruppo 50 mg, 1.246 nel gruppo 100 mg). Consentendo una perdita al follow-up del 5%: 1.749 partecipanti.

Per test di non inferiorità di efficacia (α unilaterale=0.025, potenza=0.8, margine di non inferiorità Δ=0.02, rapporto 1:3): stimati 4.508 partecipanti (1.126 nel gruppo 50 mg, 3.382 nel gruppo 100 mg). Consentendo una perdita del 5%: 4.745 partecipanti.

Per modello di predizione (assumendo 15 predittori, eventi per variabile ≥10): il modello MACE richiede ≥5.660 partecipanti; il modello emorragico richiede ≥1.823 partecipanti. I 5.448 partecipanti per prevenzione secondaria disponibili soddisfano questi requisiti.

Periodo dello Studio:

2025-2027 (estensione di follow-up di 2 anni, più analisi dati finale). Data di completamento primaria (raccolta dati finale per esito primario): aprile 2027. Data di completamento dello studio (completamento di tutte le analisi): dicembre 2027.

Etica e Disseminazione:

Lo studio è approvato dal Comitato Etico per la Ricerca Biomedica del Peking University First Hospital. Tutti i partecipanti hanno fornito consenso informato scritto. I risultati saranno pubblicati su riviste peer-reviewed e presentati a conferenze internazionali.

Registrazione dello Studio:

Registro Clinico Cinese: ChiCTR1900021980 (studio LAPIS originale). Questa estensione è registrata su ClinicalTrials.gov (numero NCT in attesa).