STATIC - がんにおけるスタチン中止 (STATIC)

STATIC - がんにおけるスタチン中止

目的と目標 緩和ケアにおけるスタチンの過剰治療を減らすこと。 この目的のために、進行がん患者を対象としたスタチンの減薬の効果と安全性を評価する前向きパイロット研究が実施される。

仮説

予後が限られている（1年未満）進行がん患者では、スタチン治療は利益よりも害をもたらす可能性があり、現在の標準的な実践よりも早期に疾患経過の中で中止されるべきである。

背景 緩和ケアと減薬 緩和医療は、不治の疾患における症状からの緩和と、機能および高い生活の質（QoL）の維持、すなわち「死ぬまで毎日を生きる」ことを目指す。 緩和ケアにおける医療では、副作用を最小限に抑え、有益な効果を上回ってはならない。

薬剤の処方は明確なガイドラインに従うことが多い。 しかし、薬剤をいつ中止すべきか、すなわち減薬すべきかについてのガイドラインはほとんどないか、全くない。 人生の終末期において、多くの薬剤は直接的に有害となり得る。 例えば、患者の余命が予防薬が効果を発揮するのに必要な時間よりも短い場合、患者は利益を得ることなく副作用のみを経験する可能性がある（1）。 このような過剰治療は不必要な有害作用を引き起こし、不必要な費用にもつながる。 さらに、多くの錠剤の負担は患者にとってしばしば煩わしいものである。

現在、減薬に関する前向き研究は非常に少ない。 しかし、スタチンの減薬に関する無作為化試験が1つ存在する（2）。 この研究は、スタチンの早期減薬（死の前年）が、スタチンを早期に減薬した患者においてQoLの改善と関連し、心血管イベントのリスク増加はなかったことを示した（2）。 しかし、高い脱落率のため、この研究の主要目的、すなわち中止の安全性を研究することは完全には達成できなかった。 さらに、その研究ではコレステロール値は測定されなかった。

緩和がんケアの患者ではスタチンの過剰投与がある可能性があり、おそらくこれらの薬剤はより早期に減薬できることが多い。 以下の後述する以前の後ろ向き研究では、スタチンはしばしば疾患経過の非常に遅い時期に減薬されることが示されている。

スタチン スタチンは、ステロイド合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害することで、肝臓におけるコレステロールの内因性合成を抑制し、血中コレステロール値を低下させる。 スタチン治療中、総コレステロールとLDLコレステロールは減少し、HDL（「善玉」コレステロール）は増加する。 スタチンは心血管イベントと死亡を減少させる効果的な薬剤であることが示されている（3）。 スタチン治療の最も一般的な副作用は、筋力低下、筋肉痛、筋疲労である（4）。

血中コレステロール値は、肝臓での内因性合成（スタチンによって阻害される）だけでなく、食事によっても影響を受ける。 スタチンのHMG-CoA還元酵素への効果を測定する最良の方法は、循環中のラノステロールレベルを測定することであり、そのレベルはHMG-CoA還元酵素の活性に直接影響を受ける（5）。 スタチンはまた、ユビキノン（Q10）を含む他のいくつかのステロイド代謝物の合成も減少させる（4）。 Q10は電子伝達系における必須の抗酸化物質である。 未発表データでは、循環中のQ10レベルが低いことが高齢者におけるより多くの疲労と筋力の低下に関連することを示すことができた（Dahlen et al, 未発表データ）。 性ホルモンもステロイドであるが、健康な被験者における以前の研究によれば、その合成はスタチンによって有意に影響を受けない。 しかし、重篤な患者においてスタチンが性ホルモンの合成に影響を与えるかどうかは不明である。

最近実施されたデルファイ研究（6）では、余命が6か月未満の場合、一次予防目的でも、過去12か月以内に心血管イベントが発生していない二次予防目的でも、スタチンの中止について非常に高い合意が得られた。 対照的に、終末期ではない高齢者においてスタチンを中止した場合、心血管イベントのリスク増加が指摘されている（7）。 したがって、スタチンをいつ中止すべきか、また治療が実際に利益よりも害をもたらす時点がいつなのかは明確ではない。

緩和ケアにおける進行がん患者のスタチン中止に関する2つの後ろ向き研究が以前に発表されている（8, 9）。 両研究とも、性差が存在し、スタチン治療は通常、男性よりも女性で早期に中止されることが示されている。 一般的に、スタチンは男性でも疾患経過の遅い時期に減薬されており、平均して死の1.5か月前であった（9）。 両研究とも、スタチン中止後に心血管イベントの発生率増加は認められなかった - これはKutner et al（2）の無作為化研究と一致する。

研究計画 STATIC I - STAtin Termination In Cancer、研究I - 進行がん患者におけるスタチン中止のパイロット研究 目的：緩和ケアにおけるスタチン治療の早期減薬に関するパイロット研究（STATIC I）を実施し、将来の無作為化試験（STATIC II）のデザインを最適化する基礎とする。

主要エンドポイント：減薬後のLDL値（mmol/L）の変化。

副次エンドポイント：

（4つの質問票EORTC-QLQ-C15-PAL、TSQM-9、ESAS、EQ-5D-5Lは次ページに記載。）

• スタチン中止後のコレステロール（mmol/L）の変化。
• スタチン中止後のHDL値（mmol/L）の変化。
• スタチン中止後の心血管イベントの発生。
• スタチン中止後のラノステロール（nmol/L）の変化。
• スタチン中止後のQ10（ng/ml）の変化。
• スタチン中止後のテストステロン値（nmol/L）の変化。
• スタチン中止後の25-ヒドロキシビタミンD（nmol/L）の変化。
• ESASで測定された疲労の変化。時間経過による変化および対照群との比較。
• 握力で測定された筋力の変化、および対照群の変化との比較。
• EORTC QLQ-C15-PAL（スコア0-100）で測定されたQoLの変化。

追加収集データ：

• TSQM-9で測定された薬剤に対する満足度の認識。
• EQ-5D-5Lで測定された健康状態およびヘルスエコノミクスの変化。
• ESAS（0-10）で測定されたスタチン中止後の症状負担の変化。
• スタチン中止後の血圧の変化。
• 半構造化面接の質的分析により、参加者の研究参加経験や考えについてより深く知る。

研究デザイン：前向きパイロット研究。 この研究は、プロジェクト2「STATIC II」で説明される大規模無作為化研究の基礎を形成する。

研究は、参加者が半構造化面接に招待され、STATIC I研究への参加経験、スタチン減薬の経験、および様々な質問票についてより深く知ることで終了する。

介入：研究開始時のスタチン治療の中止。 研究期間：12週間 参加者：緩和期の進行がん患者で、最大1年、少なくとも1か月の予後生存期間があり、Stockholms SjukhemまたはASIH Stockholm Södraの高度在宅医療（ASIH）ユニットに入院している者。 これらのユニットには300名および400名の患者が入院しており（合計700名）、これが募集の基盤となる。 ASIHに入院している緩和患者の中央残存生存期間は4-5か月未満である。

介入群の選択基準：18歳以上、「驚きの質問」1年に対して「いいえ」の回答：この患者が来年以内に死亡したら驚きますか？ （これは緩和ケアにおける一般的かつ検証された予後ツールである）、研究登録前3か月以上にわたる一次または二次予防のためのスタチン治療 対照群の選択基準：18歳以上、「驚きの質問」1年に対して「いいえ」の回答：この患者が来年以内に死亡したら驚きますか？ （これは緩和ケアにおける一般的かつ検証された予後ツールである）、進行中のスタチン治療なし 除外基準：認知障害、スウェーデン語を理解しない、既知のホモ接合型または複合ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、活動性心血管疾患またはスタチンの継続的投薬を必要とする活動性心血管疾患の十分なリスク（循環器専門医による評価）、筋炎症候群、スタチン継続のその他の禁忌。

データ収集：登録時、年齢、性別、BMI、喫煙、主診断、薬剤、併存疾患に関するデータが収集される。 スタチン治療に関する情報（薬剤、用量、期間）介入群）。 血圧（BP）、心臓聴診、肺聴診による臨床検査。

登録時および2、4、8、12週後 介入群：

• 血液サンプルが採取され、血液像、CRP、Krea、eGFR、CK、Na、K、Alb、S-総コレステロール、HDL、LDL、ラノステロール、Q10、性ホルモン、肝機能について分析される。
• 握力で測定された筋力の測定。
• 血圧およびECOGで測定されたperformance status。

登録時および2、4、8、12週後 対照群：

• 握力で測定された筋力の測定。
• ECOGで測定されたperformance status。

2、4、8、12週時（介入）：入院、緊急病院受診、新規心血管イベント、肺塞栓症、深部静脈血栓症、心血管イベントに対する侵襲的処置などの有害事象

すべての機会に4つの質問票が収集され、1）生活の質 2）症状負担、3）ヘルスエコノミクス、4）薬物治療に対する満足度を評価する：

• EORTC QLQ C15 PAL - Quality of Life Questionnaire-15-Palliativeは、緩和がん患者の健康関連QoLを測定するために開発された15問の質問票。
• ESAS（Edmonton Symptom Assessment System）に筋肉痛と筋力低下を追加。 患者が症状を0-10で評価する10問の質問票であり、腫瘍学で20年以上使用されている。
• EQ-5D-5L - 患者の一般的な健康状態を5つの次元で測定する質問票。 ヘルスエコノミクスの計算に使用される。
• TSQM-9 - 患者の薬剤に対する満足度を3つの異なる領域（有効性、利便性、現在の薬剤に対する満足度）で研究するためのツール。

対照群：入院、緊急病院受診、新規心血管イベント、肺塞栓症、深部静脈血栓症、心血管イベントに対する侵襲的処置などの有害事象およびESAS、筋力のみ。

患者数：介入群 n=40；対照群 n=最大40。 これはパイロット研究であるため、検出力計算は行われない。

安全性フォローアップ：ストックホルムSödersjukhuset循環器科の循環器専門医が研究チームの一員である。 懸念がある場合、患者が研究に安全に参加できるかどうかを判断するために専門医に相談する。 また、以下のシナリオでスタチンを再開する必要があるかどうかについても相談される：1）一次予防：LDLコレステロールが5.3 mmol/Lを超えて上昇した場合；2）二次予防：ベースライン時にLDLコレステロールが1.4以上の場合にLDLコレステロールが50%以上上昇した場合、またはベースライン時にLDLコレステロールが1.4未満の場合に100%以上上昇した場合、または3）。 研究医が他の理由でスタチン治療の再開について専門医と相談したい場合。

リスク分析：以前の研究によれば、この患者集団でのスタチン中止はより多くの心血管イベントにつながらず、むしろより良い生活の質につながる可能性さえある（2, 8, 9）。 しかし、終末期ではない高齢者においてスタチンを中止した場合、心血管イベントのリスク増加が指摘されている（7）。 注意深いフォローアップとSödersjukhuset循環器科との緊密な連携により、リスクのある患者は早期に特定される。 ASIHに入院している患者も中央残存生存期間は4-5か月未満である。 したがって、参加者の大多数は人生の最終段階にある。

倫理承認：Dnr: 2025-00458-01。 2025年1月21日承認。 タイムライン：研究開始2025年9月、最終患者終了2026年12月。

参考文献

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Reconsidering medication appropriateness for patients late in life. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Statin-induced Myopathy and Ubiquinone Levels in Serum - Results from a Prospective, Observational Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Influence of pravastatin, a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of cholesterol. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Recommendations for Deprescribing of Medication in the Last Phase of Life: An International Delphi Study. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Deprescribing statins, considerations for informed decision making. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Differences in discontinuation of statin treatment in women and men with advanced cancer disease. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Sex-Differences in Discontinuation of Statin Treatment in Cancer Patients the Year before Death. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).