STATIC - Statinebeëindiging bij Kanker (STATIC)

STATIC - statine-afbouw bij kanker

Doelstelling en Aims Om overbehandeling met statines in palliatieve kankerzorg te verminderen. Hiertoe wordt een prospectieve pilotstudie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde kanker om de effecten en veiligheid van het afbouwen van statines te evalueren.

Hypothesen

Statinebehandeling kan meer kwaad dan goed doen bij patiënten met gevorderde kanker met een beperkte levensverwachting (minder dan 1 jaar) en zou eerder in het ziekteverloop moeten worden gestaakt dan de huidige standaardpraktijk.

Achtergrond Palliatieve Zorg en medicatie-afbouw Palliatieve geneeskunde heeft als doel verlichting van symptomen bij ongeneeslijke ziekten te bieden en functies en een hoge kwaliteit van leven (KvL) te behouden, d.w.z. "elke dag leven tot je sterft". Bij medische behandeling in de palliatieve zorg moeten bijwerkingen worden geminimaliseerd en mogen deze niet opwegen tegen mogelijke gunstige effecten.

Voorschrijven van medicatie volgt vaak duidelijke richtlijnen. Er zijn echter weinig of geen richtlijnen voor wanneer medicatie moet worden gestaakt, d.w.z. afgebouwd. Aan het einde van het leven kunnen veel medicijnen direct schadelijk zijn. Als voorbeeld kan de levensverwachting van de patiënt korter zijn dan de tijd die nodig is voor preventieve medicatie om effect te hebben, en krijgen patiënten alleen bijwerkingen zonder enig voordeel (1). Dergelijke overbehandeling kan leiden tot onnodige bijwerkingen en bijdragen aan onnodige kosten. Bovendien is een grote tablettenlast vaak lastig voor patiënten.

Tegenwoordig zijn er zeer weinig prospectieve studies uitgevoerd over medicatie-afbouw. Er is echter één gerandomiseerde studie over het afbouwen van statines (2). Deze studie toonde aan dat vroegtijdig afbouwen van statines (het laatste jaar voor overlijden) geassocieerd was met verbeterde KvL bij patiënten met vroege statine-afbouw en geen verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen (2). Door een hoge uitval kon het primaire doel van deze studie echter niet worden vervuld, namelijk het bestuderen van de veiligheid van staken. Bovendien werden in die studie geen cholesterolwaarden gemeten.

Er kan sprake zijn van overmedicatie met statines bij patiënten in palliatieve kankerzorg en waarschijnlijk kunnen deze medicijnen vaak eerder worden afgebouwd. In eerdere retrospectieve studies, hieronder beschreven, wordt aangetoond dat statines vaak zeer laat in het ziekteverloop worden afgebouwd.

Statines Statines verlagen het bloedcholesterolgehalte door de endogene synthese van cholesterol in de lever te remmen door het enzym HMG CoA-reductase te remmen, het snelheidsregulerende enzym in de steroïdesynthese. Tijdens statinebehandeling nemen totaal-cholesterol en LDL-cholesterol af, terwijl HDL (het "goede" cholesterol) toeneemt. Statines zijn effectieve medicijnen gebleken in het verminderen van cardiovasculaire gebeurtenissen en overlijden (3). De meest voorkomende bijwerkingen van statinebehandeling zijn spierzwakte, spierpijn en spiervermoeidheid (4).

Cholesterolgehalten in het bloed worden beïnvloed door zowel de endogene synthese in de lever (die door statines wordt geremd) als door voeding. De beste manier om het effect van statines op HMG-CoA-reductase te meten is het meten van de lanosterolgehalten in de circulatie, waarvan de niveaus direct worden beïnvloed door de activiteit van HMG-CoA-reductase (5). Statines verminderen ook de synthese van verschillende andere steroïdmetabolieten, waaronder ubiquinon (Q10) (4). Q10 is een essentiële antioxidant in de elektron. In ongepubliceerde gegevens konden we aantonen dat lage niveaus van Q10 in de circulatie geassocieerd zijn met meer vermoeidheid bij ouderen en minder spierkracht (Dahlen et al, ongepubliceerde gegevens). Geslachtshormonen zijn ook steroïden, maar hun synthese wordt volgens eerdere studies bij gezonde proefpersonen niet significant beïnvloed door statines. Of statines de synthese van geslachtshormonen beïnvloeden bij ernstig zieke patiënten is echter niet bekend.

In een recent uitgevoerde Delfi-studie (6) was de consensus zeer hoog voor het staken van statines als de levensverwachting korter is dan 6 maanden, zowel voor primaire preventie als voor secundaire preventie als er in de afgelopen 12 maanden geen cardiovasculaire gebeurtenis heeft plaatsgevonden. Daarentegen is een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen opgemerkt bij het staken van statines bij ouderen die niet aan het einde van hun leven zijn (7). Het is dus niet duidelijk wanneer statines moeten worden gestaakt en op welk tijdstip de behandeling in feite meer kwaad dan goed doet.

Er zijn twee eerder gepubliceerde retrospectieve studies over statine-staking bij patiënten met gevorderde kanker in de palliatieve zorg (8, 9). In beide studies wordt aangetoond dat er een sekseverschil was, waarbij statinebehandeling meestal eerder werd gestaakt bij vrouwen dan bij mannen. Over het algemeen werden statines ook laat in het ziekteverloop afgebouwd bij mannen, gemiddeld 1,5 maand voor overlijden (9). In beide studies was er geen verhoogde incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen na statine-staking - wat overeenkomt met de gerandomiseerde studie van Kutner et al (2).

Projectplan STATIC I - STAtine Terminatie In Kanker, studie I - een pilotstudie van statine-staking bij patiënten met gevorderde kanker Doel: Een pilotstudie uitvoeren met vroegtijdig afbouwen van statinebehandeling in de palliatieve zorg (STATIC I), die kan dienen als basis voor het optimaliseren van het ontwerp voor een toekomstige gerandomiseerde studie (STATIC II).

Primair eindpunt: Verandering in LDL-niveaus (mmol/L) na afbouw.

Secundaire eindpunten:

(De 4 vragenlijsten EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS en EQ-5D-5L worden op de volgende pagina beschreven.)

• Verandering in cholesterol (mmol/L) na statine-staking.
• Verandering in HDL-niveaus (mmol/L) na statine-staking.
• Optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen na statine-staking.
• Verandering in lanosterol (nmol/L) na statine-staking.
• Verandering in Q10 (ng/ml) na statine-staking.
• Veranderingen in testosteronniveaus (nmol/L) na statine-staking.
• Verandering in 25-hydroxyvitamine D (nmol/L) na statine-staking.
• Verandering in vermoeidheid gemeten met de ESAS. Verandering over tijd en vergeleken met controlegroep.
• Verandering in spierkracht gemeten met handknijpkracht, en vergeleken met verandering controlegroep
• Verandering in KvL gemeten met EORTC QLQ-C15-PAL (score 0-100)

Aanvullende verzamelde gegevens:

• Ervaren tevredenheid met medicatie gemeten door TSQM-9
• Verandering in gezondheidstoestand en gezondheidseconomie gemeten met EQ-5D-5L
• Verandering in symptoomlast na statine-staking gemeten met ESAS (0-10)
• Veranderingen in bloeddruk na statine-staking
• Kwalitatieve analyse van semi-gestructureerde interviews om meer te weten te komen over de ervaringen en gedachten van deelnemers over deelname aan de studie.

Studieontwerp: Prospectieve pilotstudie. Deze studie vormt de basis voor een grotere gerandomiseerde studie beschreven in project 2: "STATIC II".

De studie eindigt met uitnodiging van deelnemers voor semi-gestructureerde interviews om meer te weten te komen over de ervaringen van deelnemers met deelname aan de STATIC I-studie, hun ervaringen met afbouw van statines en de verschillende vragenlijsten.

Interventie: Staken van statinebehandeling bij start van de studie. Studieduur: 12 weken Deelnemers: Patiënten met gevorderde kanker in het palliatieve stadium, die een verwachte overleving hebben van maximaal 1 jaar maar minimaal 1 maand en die zijn opgenomen in een Avanced medical home care (ASIH)-eenheid bij Stockholms Sjukhem of ASIH Stockholm Södra. Deze eenheden hebben 300 en 400 opgenomen patiënten (700 patiënten in totaal), wat de basis vormt voor werving. Palliatieve patiënten opgenomen in ASIH hebben een mediane resterende overlevingstijd van minder dan 4-5 maanden.

Inclusiecriteria interventiegroep: ≥ 18 jaar, "Nee"-antwoord op de "verrassingsvraag" 1 jaar: Zou u verrast zijn als deze patiënt in het komende jaar overlijdt? (dit is een veelgebruikt en gevalideerd prognostisch hulpmiddel in de palliatieve zorg), behandeling met statines ≥ 3 maanden voor primaire of secundaire preventie vóór studie-inclusie Inclusiecriteria controlegroep: ≥ 18 jaar, "Nee"-antwoord op de "verrassingsvraag" 1 jaar: Zou u verrast zijn als deze patiënt in het komende jaar overlijdt? (dit is een veelgebruikt en gevalideerd prognostisch hulpmiddel in de palliatieve zorg), geen lopende statinebehandeling Uitsluitingscriteria: Cognitieve beperking, begrijpt de Zweedse taal niet, bekende homozygote of dubbele heterozygote familiaire hypercholesterolemie, actieve cardiovasculaire ziekte of voldoende risico op actieve cardiovasculaire ziekte die voortdurende medicatie met statines vereist (beoordeeld door een specialist cardiologie), myositis-symptomen, andere contra-indicaties voor voortzetting van statines.

Gegevensverzameling: Bij inclusie worden gegevens verzameld over leeftijd, geslacht, BMI, roken, hoofddiagnose, medicatie en comorbiditeiten. Informatie over statinebehandeling (medicijnen, dosis, hoe lang) interventiegroep). Klinisch onderzoek met bloeddruk (BP), hartauscultatie, longauscultatie.

Bij inclusie en na 2, 4, 8 en 12 weken interventiegroep:

• Bloedmonsters worden afgenomen en geanalyseerd voor bloedbeeld, CRP, Krea, eGFR, CK, Na, K, Alb, S-totaal cholesterol, HDL, LDL, lanosterol, Q10, geslachtshormonen en leverstatus.
• Meting van spierkracht gemeten met handknijpkracht.
• Bloeddruk en Performance status gemeten met ECOG.

Bij inclusie en na 2, 4, 8 en 12 weken controlegroep:

• Meting van spierkracht gemeten met handknijpkracht.
• Performance status gemeten met ECOG.

Op 2, 4, 8 en 12 weken (interventie): Bijwerkingen zoals ziekenhuisopname, spoedziekenhuisbezoek, nieuwe cardiovasculaire gebeurtenis, longembolie, diepe veneuze trombose, invasieve procedure voor cardiovasculaire gebeurtenis

Vier vragenlijsten worden op alle momenten verzameld om te beoordelen 1) kwaliteit van leven 2) symptoomlast, 3) gezondheidseconomie en 4) tevredenheid met medicamenteuze behandeling:

• EORTC QLQ C15 PAL - Quality of Life Questionnaire-15-Palliative is een vragenlijst met 15 vragen ontwikkeld om gezondheidsgerelateerde KvL te meten bij palliatieve kankerpatiënten.
• ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) aangevuld met spierpijn en spierzwakte. Een vragenlijst met 10 vragen waar patiënten hun symptomen beoordelen van 0-10 en die al meer dan 20 jaar wordt gebruikt in de oncologie.
• EQ-5D-5L - een vragenlijst die de algemene gezondheidstoestand van patiënten meet binnen vijf dimensies. Gebruikt om gezondheidseconomie te berekenen.
• TSQM-9 - een instrument om de tevredenheid van patiënten met medicatie te bestuderen in drie verschillende domeinen: effectiviteit, gemak en tevredenheid met de huidige medicatie.

In controlegroep: Bijwerkingen zoals ziekenhuisopname, spoedziekenhuisbezoek, nieuwe cardiovasculaire gebeurtenis, longembolie, diepe veneuze trombose, invasieve procedure voor cardiovasculaire gebeurtenis en alleen ESAS, spierkracht.

Aantal patiënten: Interventiegroep n=40; controlegroep n= max 40. Geen powerberekening wordt uitgevoerd omdat dit een pilotstudie is.

Veiligheidsfollow-up: Een specialist cardiologie, Cardiologieafdeling, Södersjukhuset in Stockholm, maakt deel uit van het studieteam. De specialist wordt geraadpleegd om te bepalen of het veilig is voor een patiënt om deel te nemen aan de studie als er zorgen zijn. Hij wordt ook geraadpleegd of statines moeten worden herstart in de volgende scenario's: 1) Bij primaire preventie: Als LDL-cholesterol stijgt tot boven 5,3 mmol/L; 2) Bij secundaire preventie als LDL-cholesterol stijgt met >50% als LDL-cholesterol > 1,4 bij baseline of als het stijgt met >100% als LDL-cholesterol < 1,4 bij baseline of 3). Als de studiearts om een andere reden de specialist wil raadplegen voor een discussie over herstarten van statinebehandeling.

Risicoanalyse: Volgens eerdere studies leidt het staken van statines in deze patiëntengroep niet tot meer cardiovasculaire gebeurtenissen en kan het zelfs leiden tot een betere kwaliteit van leven (2, 8, 9). Er is echter een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen opgemerkt bij het staken van statines bij ouderen die niet aan het einde van hun leven zijn (7). Door zorgvuldige follow-up en nauw contact met de cardiologiekliniek in Södersjukhuset zullen patiënten met risico in een vroeg stadium worden geïdentificeerd. Patiënten opgenomen in ASIH hebben ook een mediane resterende levensverwachting van minder dan 4-5 maanden. Dus de meerderheid van de deelnemers zal in de laatste levensfase zijn.

Ethische goedkeuring: Dnr: 2025-00458-01. Goedgekeurd 21 januari 2025. Tijdlijn: Studiestart september 2025, laatste patiënt uit december 2026.

Referenties

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Reconsidering medication appropriateness for patients late in life. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Statin-induced Myopathy and Ubiquinone Levels in Serum - Results from a Prospective, Observational Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Influence of pravastatin, a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of cholesterol. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Recommendations for Deprescribing of Medication in the Last Phase of Life: An International Delphi Study. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Deprescribing statins, considerations for informed decision making. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Differences in discontinuation of statin treatment in women and men with advanced cancer disease. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Sex-Differences in Discontinuation of Statin Treatment in Cancer Patients the Year before Death. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).