STATIC - 癌症中的他汀类药物终止 (STATIC)

STATIC - 癌症患者他汀类药物终止治疗

目的与目标 减少姑息性癌症护理中他汀类药物的过度治疗。为此，对晚期癌症患者进行了一项前瞻性试点研究，以评估停用他汀类药物的效果和安全性。

假设

对于预期寿命有限（少于1年）的晚期癌症患者，他汀类药物治疗可能弊大于利，应在疾病进程中比当前标准实践更早地停用。

背景 姑息治疗与药物减停 姑息医学旨在缓解不可治愈疾病的症状，维持功能和高生活质量（QoL），即“活好每一天，直至生命终点”。在姑息治疗的药物治疗中，应尽量减少副作用，且副作用不应超过可能的益处。

药物处方通常遵循明确的指南。然而，关于何时应停用药物（即药物减停）的指南很少或没有。在生命末期，许多药物可能直接有害。例如，患者的预期寿命可能短于预防性药物起效所需的时间，患者只会承受副作用而没有任何益处（1）。这种过度治疗可能导致不必要的不良反应，并增加不必要的成本。此外，大量的药片负担常常使患者感到困扰。

目前，关于药物减停的前瞻性研究非常少。然而，有一项关于停用他汀类药物的随机试验（2）。该研究表明，早期停用他汀类药物（死亡前最后一年）与早期停用他汀类药物的患者生活质量改善相关，且未增加心血管事件风险（2）。然而，由于退出率很高，该研究的主要目的（即研究停用的安全性）未能完全实现。此外，该研究未测量胆固醇水平。

姑息性癌症护理患者可能存在他汀类药物的过度用药，这些药物可能常常可以更早地减停。在先前回顾性研究中（如下所述），显示他汀类药物通常在疾病进程的晚期才被减停。

他汀类药物 他汀类药物通过抑制肝脏中胆固醇的内源性合成（通过抑制HMG CoA还原酶，这是类固醇合成中的限速酶）来降低血液胆固醇水平。在他汀类药物治疗期间，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇降低，而高密度脂蛋白（“好”胆固醇）增加。他汀类药物已被证明是减少心血管事件和死亡的有效药物（3）。他汀类药物治疗最常见的副作用是肌肉无力、肌肉疼痛和肌肉疲劳（4）。

血液中的胆固醇水平受肝脏内源性合成（受他汀类药物抑制）和饮食的影响。测量他汀类药物对HMG-CoA还原酶影响的最佳方法是测量循环中羊毛甾醇的水平，该水平直接受HMG-CoA还原酶活性的影响（5）。他汀类药物还减少其他几种类固醇代谢物的合成，包括泛醌（Q10）（4）。Q10是电子传递链中必需的抗氧化剂。在未发表的数据中，我们能够显示循环中低水平的Q10与老年人更严重的疲劳和更低的肌肉力量相关（Dahlen等，未发表数据）。性激素也是类固醇，但根据先前对健康受试者的研究，它们的合成不受他汀类药物的显著影响。然而，他汀类药物是否影响重症患者的性激素合成尚不清楚。

在最近进行的一项德尔菲研究（6）中，共识非常高：如果预期寿命短于6个月，应停用他汀类药物，无论是用于一级预防目的，还是用于二级预防（如果在过去12个月内未发生心血管事件）。相反，在非生命末期的老年人中停用他汀类药物时，已注意到心血管事件风险增加（7）。因此，尚不清楚何时应停用他汀类药物，以及在哪个时间点治疗实际上弊大于利。

先前发表了两项关于姑息治疗中晚期癌症患者停用他汀类药物的回顾性研究（8, 9）。两项研究均表明存在性别差异，女性通常比男性更早停用他汀类药物治疗。总体而言，男性在疾病进程中也较晚减停他汀类药物，平均在死亡前1.5个月（9）。两项研究中，停用他汀类药物后心血管事件发生率均未增加——这与Kutner等的随机研究一致（2）。

项目计划 STATIC I - 癌症患者他汀类药物终止治疗，研究 I - 晚期癌症患者他汀类药物终止治疗的试点研究 目的：进行一项在姑息治疗中早期减停他汀类药物治疗的试点研究（STATIC I），作为优化未来随机试验（STATIC II）设计的基础。

主要终点：减停后低密度脂蛋白水平（mmol/L）的变化。

次要终点：

（四种问卷EORTC-QLQ-C15-PAL、TSQM-9、ESAS和EQ-5D-5L的描述见下一页。）

• 他汀类药物终止后胆固醇（mmol/L）的变化。
• 他汀类药物终止后高密度脂蛋白水平（mmol/L）的变化。
• 他汀类药物终止后心血管事件的发生。
• 他汀类药物终止后羊毛甾醇（nmol/L）的变化。
• 他汀类药物终止后Q10（ng/ml）的变化。
• 他汀类药物终止后睾酮水平（nmol/L）的变化。
• 他汀类药物终止后25-羟基维生素D（nmol/L）的变化。
• 用ESAS测量的疲劳变化。随时间变化并与对照组比较。
• 通过握力测量的肌肉力量变化，并与对照组变化比较
• 用EORTC QLQ-C15-PAL测量的生活质量变化（评分0-100）

收集的额外数据：

• 通过TSQM-9测量的对药物的感知满意度
• 通过EQ-5D-5L测量的健康状况和健康经济变化
• 通过ESAS（0-10）测量的他汀类药物终止后症状负担变化
• 他汀类药物终止后血压变化
• 半结构化访谈的定性分析，以了解更多关于参与者参与研究的经历和想法。

研究设计：前瞻性试点研究。本研究将构成更大规模随机研究（项目2：“STATIC II”）的基础。

研究结束时，邀请参与者进行半结构化访谈，以了解更多关于参与者参与STATIC I研究的经历、他们对他汀类药物减停的经历以及不同问卷的看法。

干预：研究开始时停用他汀类药物治疗。研究周期：12周 参与者：姑息阶段的晚期癌症患者，预期生存期最多1年但至少1个月，并入住斯德哥尔摩Sjukhem高级家庭医疗（ASIH）单元或ASIH Stockholm Södra。这些单元分别有300和400名患者入住（总计700名患者），构成招募基础。入住ASIH的姑息患者中位剩余生存时间少于4-5个月。

干预组纳入标准：≥18岁，对“惊奇问题”1年回答“否”：如果该患者在明年死亡，您会感到惊讶吗？（这是姑息治疗中常见且经过验证的预后工具），研究入组前接受他汀类药物治疗≥3个月用于一级或二级预防 对照组纳入标准：≥18岁，对“惊奇问题”1年回答“否”：如果该患者在明年死亡，您会感到惊讶吗？（这是姑息治疗中常见且经过验证的预后工具），无正在进行的他汀类药物治疗 排除标准：认知障碍，不理解瑞典语，已知纯合子或双重杂合子家族性高胆固醇血症，活动性心血管疾病或活动性心血管疾病风险足够高需要持续他汀类药物治疗（由心脏病学专家评估），肌炎症状，其他继续使用他汀类药物的禁忌症。

数据收集：入组时，收集年龄、性别、BMI、吸烟、主要诊断、药物和合并症的数据。干预组他汀类药物治疗信息（药物、剂量、持续时间）。临床检查包括血压（BP）、心脏听诊、肺部听诊。

入组时及第2、4、8、12周后干预组：

• 采集血样并分析血常规、CRP、肌酐、eGFR、肌酸激酶、钠、钾、白蛋白、血清总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、羊毛甾醇、Q10、性激素和肝功能。
• 通过握力测量肌肉力量。
• 测量血压和ECOG评分的体能状态。

入组时及第2、4、8、12周后对照组：

• 通过握力测量肌肉力量。
• ECOG评分的体能状态。

第2、4、8、12周（干预）：不良事件如住院、急诊就诊、新发心血管事件、肺栓塞、深静脉血栓形成、心血管事件的侵入性操作

在所有时间点收集四种问卷以评估1）生活质量 2）症状负担，3）健康经济 4）药物治疗满意度：

• EORTC QLQ C15 PAL - 生活质量问卷-15-姑息治疗是一个15个问题的问卷，用于测量姑息癌症患者的健康相关生活质量。
• ESAS（埃德蒙顿症状评估系统）补充肌肉疼痛和肌肉无力。一个包含10个问题的问卷，患者从0-10评分其症状，已在肿瘤学中使用超过20年。
• EQ-5D-5L - 一个在五个维度测量患者一般健康状况的问卷。用于计算健康经济。
• TSQM-9 - 一种研究患者对药物满意度的工具，涵盖三个不同领域：有效性、便利性和对当前药物的满意度。

对照组：不良事件如住院、急诊就诊、新发心血管事件、肺栓塞、深静脉血栓形成、心血管事件的侵入性操作，仅ESAS、肌肉力量。

患者数量：干预组 n=40；对照组 n= 最多40。未进行效能计算，因为这是一项试点研究。

安全性随访：斯德哥尔摩Södersjukhuset心脏病科的心脏病学专家是研究团队的一部分。如有疑虑，咨询该专家以确定患者参与研究是否安全。在以下情况下也咨询是否需要重新开始他汀类药物治疗：1）在一级预防中：如果低密度脂蛋白胆固醇升至5.3 mmol/L以上；2）在二级预防中，如果基线低密度脂蛋白胆固醇>1.4时低密度脂蛋白胆固醇升高>50%，或基线低密度脂蛋白胆固醇<1.4时升高>100%，或3）。如果研究医生因其他原因希望咨询专家讨论重新开始他汀类药物治疗。

风险分析：根据先前研究，在此患者群体中停用他汀类药物不会导致更多心血管事件，甚至可能带来更好的生活质量（2, 8, 9）。然而，在非生命末期的老年人中停用他汀类药物时，已注意到心血管事件风险增加（7）。通过仔细随访和与Södersjukhuset心脏病诊所的密切接触，风险患者将在早期被识别。入住ASIH的患者中位剩余预期寿命也少于4-5个月。因此，大多数参与者将处于生命末期。

伦理批准：编号：2025-00458-01。批准日期：2025年1月21日。时间表：研究开始2025年9月，最后一名患者出组2026年12月。

参考文献

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. 重新考虑生命末期患者的药物适当性。Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. 在晚期、生命限制性疾病中停用他汀类药物治疗的安全性和益处：一项随机临床试验。JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. 4444名冠心病患者降低胆固醇的随机试验：斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（4S）。Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. 他汀类药物诱导的肌病和血清泛醌水平 - 一项前瞻性、观察性研究的结果。Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. 普伐他汀（HMG-CoA还原酶的特异性抑制剂）对肝脏胆固醇代谢的影响。N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. 生命最后阶段药物减停的建议：一项国际德尔菲研究。J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. 他汀类药物减停，知情决策的考虑。J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. 晚期癌症疾病中女性和男性停用他汀类药物治疗的差异。Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. 癌症患者死亡前一年停用他汀类药物治疗的性别差异。Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).