STATISK - Statinavslutning ved kreft (STATIC)

STATIC - statinavslutning ved kreft

Formål og mål Å redusere overbehandling av statiner i palliativ kreftomsorg. For dette formålet utføres en prospektiv pilotstudie på pasienter med avansert kreft for å evaluere effekter og sikkerhet ved avskriving av statiner.

Hypoteser

Statinbehandling kan gjøre mer skade enn nytte hos pasienter med avansert kreft med begrenset levetid (mindre enn 1 år) og bør avsluttes tidligere i sykdomsforløpet enn dagens standardpraksis.

Bakgrunn Palliasjon og avskriving Palliativ medisin har som mål å gi lindring fra symptomer ved uhelbredelige sykdommer og å opprettholde funksjoner og en høy livskvalitet (LQ), dvs. "å leve hver dag til du dør". I medisinsk behandling i palliativ omsorg bør bivirkninger minimeres og bør ikke oppveie mulige gunstige effekter.

Forskrivning av legemidler følger ofte klare retningslinjer. Imidlertid er det få eller ingen retningslinjer for når legemidler bør avsluttes, dvs. avskrives. Ved livets slutt kan mange medisiner være direkte skadelige. Som et eksempel kan pasientens forventede levetid være kortere enn tiden som kreves for at forebyggende medisiner skal ha effekt, og pasientene vil bare få bivirkninger uten noen fordeler (1). Slik overbehandling kan føre til unødvendige bivirkninger og bidra til unødvendige kostnader. I tillegg er en stor tablettbyrde ofte plagsom for pasienter.

I dag er det svært få prospektive studier utført på avskriving. Imidlertid er det én randomisert studie om avskriving av statiner (2). Denne studien viste at tidlig avskriving av statiner (det siste året før døden) var assosiert med forbedret LQ blant pasienter med tidlig statinavskriving og ingen økt risiko for hjerte- og karsykdommer (2). På grunn av en stor frafallsrate kunne imidlertid hovedmålet med denne studien ikke oppfylles, dvs. å studere sikkerheten ved avslutning. Dessuten ble det i den studien ikke målt kolesterolnivåer.

Det kan være en overmedisinering av statiner hos pasienter i palliativ kreftomsorg, og sannsynligvis kan disse legemidlene ofte avskrives tidligere. I tidligere retrospektive studier, beskrevet nedenfor, vises det at statiner ofte avskrives svært sent i sykdomsforløpet.

Statiner Statiner senker blodkolesterolnivået ved å hemme den endogene syntesen av kolesterol i leveren ved å hemme enzymet HMG-CoA-reduktase, det hastighetsregulerende enzymet i steroid-syntesen. Under statinbehandling synker totalkolesterol og LDL-kolesterol, mens HDL (det "gode" kolesterolet) øker. Statiner har vist seg å være effektive legemidler for å redusere hjerte- og karsykdommer og død (3). De vanligste bivirkningene ved statinbehandling er muskelsvakhet, muskelømhet og muskeltretthet (4).

Kolesterolnivåer i blodet påvirkes både av den endogene syntesen i leveren (som hemmes av statiner) men også av kosthold. Den beste måten å måle effekten av statiner på HMG-CoA-reduktase er å måle nivåene av lanosterol i sirkulasjonen, hvis nivåer er direkte påvirket av aktiviteten til HMG-CoA-reduktase (5). Statiner reduserer også syntesen av flere andre steroid-metabolitter, inkludert ubikvinon (Q10) (4). Q10 er en essensiell antioksidant i elektron. I upubliserte data kunne vi vise at lave nivåer av Q10 i sirkulasjonen er assosiert med mer tretthet hos eldre og mindre muskelstyrke (Dahlen et al, upubliserte data). Kjønnshormoner er også steroider, men deres syntese er ikke signifikant påvirket av statiner ifølge tidligere studier på friske personer. Imidlertid er det ikke kjent om statiner påvirker syntesen av kjønnshormoner hos alvorlig syke pasienter.

I en nylig utført Delfi-studie (6) var konsensus svært høy for avslutning av statiner hvis forventet levetid er kortere enn 6 måneder, både for primærforebyggende formål og for sekundærforebygging hvis ingen hjerte- og karsykdom har oppstått de siste 12 månedene. Derimot er det notert en økt risiko for hjerte- og karsykdommer ved avslutning av statiner hos eldre som ikke er ved livets slutt (7). Det er derfor ikke klart når statiner bør avsluttes og på hvilket tidspunkt behandlingen faktisk gjør mer skade enn nytte.

Det er to tidligere publiserte retrospektive studier om statinavslutning hos pasienter med avansert kreft i palliativ omsorg (8, 9). I begge studiene er det påvist at det var en kjønnsforskjell, der statinbehandling vanligvis ble avsluttet tidligere hos kvinner enn hos menn. Generelt ble statiner også avskrevet sent i sykdomsforløpet hos menn, i gjennomsnitt 1,5 måneder før døden (9). I begge studier var det ingen økt forekomst av hjerte- og karsykdommer etter statinavslutning – noe som er i samsvar med den randomiserte studien fra Kutner et al (2).

Prosjektplan STATIC I - STAtinavslutning ved Kreft, studie I - en pilotstudie av statinavslutning hos pasienter med avansert kreft Mål: Å gjennomføre en pilotstudie med tidlig avskriving av statinbehandling i palliativ omsorg (STATIC I), som kan tjene som grunnlag for å optimalisere designet for en fremtidig randomisert studie (STATIC II).

Primærendepunkt: Endring i LDL-nivåer (mmol/L) etter avskriving.

Sekundære endepunkter:

(De 4 spørreskjemæne EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS og EQ-5D-5L er beskrevet på neste side.)

• Endring i kolesterol (mmol/L) etter statinavslutning.
• Endring i HDL-nivåer (mmol/L) etter statinavslutning.
• Forekomst av hjerte- og karsykdommer etter statinavslutning.
• Endring i lanosterol (nmol/L) etter statinavslutning.
• Endring i Q10 (ng/ml) etter statinavslutning.
• Endringer i testosteronnivåer (nmol/L) etter statinavslutning.
• Endring i 25-hydroksyvitamin D (nmol/L) etter statinavslutning.
• Endring i tretthet målt med ESAS. Endring over tid og sammenlignet med kontrollgruppen.
• Endring i muskelstyrke målt med håndgrep, og sammenlignet med endring i kontrollgruppen
• Endring i LQ målt med EORTC QLQ-C15-PAL (score 0-100)

Tilleggsdata innsamlet:

• Opplevd tilfredshet med medisinering målt med TSQM-9
• Endring i helsetilstand og helseøkonomi målt med EQ-5D-5L
• Endring i symptombelastning etter statinavslutning målt med ESAS (0-10)
• Endringer i blodtrykk etter statinavslutning
• Kvalitativ analyse av semistrukturerte intervjuer for å finne ut mer om deltakernes erfaringer og tanker om deltakelse i studien.

Studiedesign: Prospektiv pilotstudie. Denne studien vil danne grunnlaget for en større randomisert studie beskrevet i prosjekt 2: "STATIC II".

Studien avsluttes med at deltakerne inviteres til semistrukturerte intervjuer for å finne ut mer om deltakernes erfaringer med å delta i STATIC I-studien, deres erfaringer med avskriving av statiner og de ulike spørreskjemæne.

Intervensjon: Avslutning av statinbehandling ved studiestart. Studieperiode: 12 uker Deltakere: Pasienter med avansert kreft i palliativt stadium, som har en forventet overlevelse på maksimalt 1 år, men minst 1 måned, og som er innlagt på en Avansert medisinsk hjemmesykepleie (ASIH)-enhet ved Stockholms Sjukhem eller ASIH Stockholm Södra. Disse enhetene har 300 og 400 innlagte pasienter (700 pasienter totalt), som danner grunnlaget for rekruttering. Palliative pasienter innlagt på ASIH har en median gjenværende overlevelse på mindre enn 4-5 måneder.

Inklusjonskriterier intervensjonsgruppe: ≥ 18 år, "Nei"-svar på "overraskelsesspørsmålet" 1 år: Ville du blitt overrasket hvis denne pasienten døde i løpet av det neste året? (dette er et vanlig og validert prognostisk verktøy i palliativ omsorg), behandling med statiner ≥ 3 måneder for primær eller sekundær forebygging før studiedeltakelse Inklusjonskriterier kontrollgruppe: ≥ 18 år, "Nei"-svar på "overraskelsesspørsmålet" 1 år: Ville du blitt overrasket hvis denne pasienten døde i løpet av det neste året? (dette er et vanlig og validert prognostisk verktøy i palliativ omsorg), ingen pågående statinbehandling Eksklusjonskriterier: Kognitiv svikt, forstår ikke svensk språk, kjent homozygot eller dobbel heterozygot familiær hyperkolesterolemi, aktiv hjerte- og karsykdom eller tilstrekkelig risiko for aktiv hjerte- og karsykdom som krever pågående medisinering med statiner (vurdert av en spesialist i kardiologi), myositt-symptomer, andre kontraindikasjoner for å fortsette statiner.

Datainnsamling: Ved inklusjon samles data om alder, kjønn, BMI, røyking, hoveddiagnose, medisiner og komorbiditeter. Informasjon om statinbehandling (legemidler, dose, hvor lenge) intervensjonsgruppe). Klinisk undersøkelse med blodtrykk (BT), hjertelyd, lungelyd.

Ved inklusjon og etter 2, 4, 8 og 12 uker intervensjonsgruppe:

• Blodprøver tas og analyseres for blodstatus, CRP, Krea, eGFR, CK, Na, K, Alb, S-totalt kolesterol, HDL, LDL, lanosterol, Q10, kjønnshormoner og leverstatus.
• Måling av muskelstyrke målt med håndgrep.
• Blodtrykk og ytelsestatus målt med ECOG.

Ved inklusjon og etter 2, 4, 8 og 12 uker kontrollgruppe:

• Måling av muskelstyrke målt med håndgrep.
• Ytelsestatus målt med ECOG.

Ved 2, 4, 8 og 12 uker (intervensjon): Bivirkninger som innleggelse, akutt sykehusbesøk, ny hjerte- og karsykdom, lungeemboli, dyp venetrombose, invasiv prosedyre for hjerte- og karsykdom

Fire spørreskjemaer samles inn på alle tidspunkter for å vurdere 1) livskvalitet 2) symptombelastning, 3) helseøkonomi og 4) tilfredshet med legemiddelbehandling:

• EORTC QLQ C15 PAL - Livskvalitetsspørreskjema-15-Palliativ er et 15-spørsmåls spørreskjema utviklet for å måle helserelatert LQ hos palliative kreftpasienter.
• ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) supplert med muskelømhet og muskelsvakhet. Et spørreskjema med 10 spørsmål der pasienter rangerer sine symptomer fra 0-10 og har blitt brukt i onkologi i over 20 år.
• EQ-5D-5L - et spørreskjema som måler pasientenes generelle helsetilstand innen fem dimensjoner. Brukes til å beregne helseøkonomi.
• TSQM-9 - et instrument for å studere pasienters tilfredshet med medisinering i tre ulike domener: effektivitet, bekvemmelighet og tilfredshet med gjeldende medisinering.

I kontrollgruppe: Bivirkninger som innleggelse, akutt sykehusbesøk, ny hjerte- og karsykdom, lungeemboli, dyp venetrombose, invasiv prosedyre for hjerte- og karsykdom og kun ESAS, muskelstyrke.

Antall pasienter: Intervensjonsgruppe n=40; kontrollgruppe n= maks 40. Ingen styrkeberegning er gjort da dette er en pilotstudie.

Sikkerhetsoppfølging: En spesialist i kardiologi, Kardiologisk avdeling, Södersjukhuset i Stockholm, er en del av studiegruppen. Spesialisten konsulteres for å avgjøre om det er trygt for en pasient å delta i studien hvis det er bekymringer. Han konsulteres også om statiner må gjenopptas i følgende scenario: 1) I primærforebygging: Hvis LDL-kolesterol stiger til over 5,3 mmol/L; 2) I sekundærforebygging hvis LDL-kolesterol stiger med >50% hvis LDL-kolesterol > 1,4 ved baseline eller hvis det stiger med >100% hvis LDL-kolesterol < 1,4 ved baseline eller 3). Hvis studielegen av en annen grunn ønsker å konsultere spesialisten for en diskusjon om gjenopptagelse av statinbehandling.

Risikoanalyse: Ifølge tidligere studier fører avslutning av statiner i denne pasientgruppen ikke til flere hjerte- og karsykdommer og kan til og med føre til bedre livskvalitet (2, 8, 9). Imidlertid er det notert en økt risiko for hjerte- og karsykdommer når statiner avsluttes hos eldre som ikke er ved livets slutt (7). Gjennom nøye oppfølging og tett kontakt med kardiologiklinikken ved Södersjukhuset vil pasienter i risikosonen identifiseres på et tidlig tidspunkt. Pasienter innlagt på ASIH har også en median gjenværende forventet levetid på mindre enn 4-5 måneder. Dermed vil flertallet av deltakerne som inkluderes være i livets sluttfase.

Etisk godkjenning: Dnr: 2025-00458-01. Godkjent 21. januar 2025. Tidsplan: Studiestart september 2025, siste pasient ut desember 2026.

Referanser

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Reconsidering medication appropriateness for patients late in life. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Statin-induced Myopathy and Ubiquinone Levels in Serum - Results from a Prospective, Observational Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Influence of pravastatin, a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of cholesterol. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Recommendations for Deprescribing of Medication in the Last Phase of Life: An International Delphi Study. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Deprescribing statins, considerations for informed decision making. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Differences in discontinuation of statin treatment in women and men with advanced cancer disease. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Sex-Differences in Discontinuation of Statin Treatment in Cancer Patients the Year before Death. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).