STATIC - 암에서 스타틴 중단 (STATIC)

STATIC - 암 환자에서 스타틴 중단

목적과 목표 완화 암 치료에서 스타틴의 과잉 치료를 줄이기 위해. 이를 위해 진행성 암 환자를 대상으로 스타틴 처방 중단의 효과와 안전성을 평가하는 전향적 파일럿 연구를 수행합니다.

가설

스타틴 치료는 기대 여명이 제한된(1년 미만) 진행성 암 환자에게 이득보다 해가 될 수 있으며, 오늘날의 표준 관행보다 더 일찍 질병 경과에서 중단되어야 합니다.

배경 완화 치료와 처방 중단 완화 의학은 불치병의 증상 완화와 기능 유지 및 높은 삶의 질(QoL) 유지, 즉 "죽을 때까지 매일을 살아가는 것"을 목표로 합니다. 완화 치료에서의 의학적 치료는 부작용을 최소화해야 하며, 가능한 유익한 효과보다 더 크지 않아야 합니다.

약물 처방은 종종 명확한 지침을 따릅니다. 그러나 약물을 언제 중단해야 하는지, 즉 처방을 중단해야 하는지에 대한 지침은 거의 없거나 전혀 없습니다. 생애 말기에는 많은 약물이 직접적으로 해로울 수 있습니다. 예를 들어, 환자의 기대 여명이 예방 약물이 효과를 발휘하는 데 필요한 시간보다 짧을 수 있으며, 환자는 이득 없이 부작용만 경험하게 될 수 있습니다(1). 이러한 과잉 치료는 불필요한 부작용을 초래하고 불필요한 비용을 발생시킬 수 있습니다. 또한, 많은 양의 약 복용은 종종 환자에게 부담이 됩니다.

오늘날 처방 중단에 대해 수행된 전향적 연구는 매우 적습니다. 그러나 스타틴 처방 중단에 대한 하나의 무작위 대조 시험이 있습니다(2). 이 연구는 스타틴의 조기 처방 중단(사망 전 마지막 해)이 조기 스타틴 처방 중단 환자에서 삶의 질 향상과 관련이 있으며, 심혈관 사건 위험 증가가 없음을 보여주었습니다(2). 그러나 높은 중도 탈락률로 인해 이 연구의 주요 목표, 즉 중단의 안전성을 연구하는 것은 완전히 달성되지 못했습니다. 더욱이, 그 연구에서는 콜레스테롤 수치가 측정되지 않았습니다.

완화 암 치료를 받는 환자에서 스타틴의 과다 투여가 있을 수 있으며, 아마도 이러한 약물은 종종 더 일찍 처방 중단될 수 있습니다. 아래에 설명된 이전의 후향적 연구에서, 스타틴은 종종 질병 경과의 매우 늦은 시점에 처방 중단되는 것으로 나타났습니다.

스타틴 스타틴은 간에서 콜레스테롤의 내인성 합성을 억제하여 혈중 콜레스테롤 수치를 낮춥니다. 이는 스테로이드 합성의 속도 조절 효소인 HMG CoA 환원효소를 억제함으로써 이루어집니다. 스타틴 치료 중에는 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤이 감소하는 반면, HDL(좋은 콜레스테롤)은 증가합니다. 스타틴은 심혈관 사건과 사망을 줄이는 데 효과적인 약물로 입증되었습니다(3). 스타틴 치료의 가장 흔한 부작용은 근육 약화, 근육통 및 근육 피로입니다(4).

혈중 콜레스테롤 수치는 간에서의 내인성 합성(스타틴에 의해 억제됨)뿐만 아니라 식이에도 영향을 받습니다. 스타틴이 HMG-CoA 환원효소에 미치는 영향을 측정하는 가장 좋은 방법은 혈액 순환 중의 라노스테롤 수치를 측정하는 것입니다. 이 수치는 HMG-CoA 환원효소의 활성에 직접적으로 영향을 받습니다(5). 스타틴은 또한 유비퀴논(Q10)을 포함한 여러 다른 스테로이드 대사물의 합성을 감소시킵니다(4). Q10은 전자에서 필수적인 항산화제입니다. 발표되지 않은 데이터에서 우리는 혈액 순환 중 낮은 Q10 수치가 노인에서 더 많은 피로와 더 적은 근력과 관련이 있음을 보여줄 수 있었습니다(Dahlen 외, 미발표 데이터). 성호르몬 역시 스테로이드이지만, 건강한 대상자를 대상으로 한 이전 연구에 따르면 그 합성은 스타틴에 의해 유의미하게 영향을 받지 않습니다. 그러나 심각하게 아픈 환자에서 스타틴이 성호르몬 합성에 영향을 미치는지는 알려져 있지 않습니다.

최근 수행된 델파이 연구(6)에서, 기대 여명이 6개월 미만인 경우, 1차 예방 목적과 지난 12개월 동안 심혈관 사건이 발생하지 않은 2차 예방 목적 모두에서 스타틴 중단에 대한 합의는 매우 높았습니다. 대조적으로, 생애 말기가 아닌 노인에서 스타틴을 중단할 때 심혈관 사건 위험 증가가 관찰되었습니다(7). 따라서 스타틴을 언제 중단해야 하는지, 그리고 치료가 실제로 이득보다 해가 되는 시점이 언제인지는 명확하지 않습니다.

완화 치료를 받는 진행성 암 환자에서 스타틴 중단에 대해 이전에 발표된 두 건의 후향적 연구가 있습니다(8, 9). 두 연구 모두 성별 차이가 있음을 보여주며, 스타틴 치료는 일반적으로 남성보다 여성에서 더 일찍 중단되는 경향이 있었습니다. 일반적으로 남성에서는 스타틴이 질병 경과의 늦은 시점에 처방 중단되었으며, 평균적으로 사망 1.5개월 전이었습니다(9). 두 연구 모두 스타틴 중단 후 심혈관 사건 발생률 증가가 없었는데, 이는 Kutner 외(2)의 무작위 연구와 일치합니다.

프로젝트 계획 STATIC I - STAtin Termination In Cancer, 연구 I - 진행성 암 환자에서 스타틴 중단에 대한 파일럿 연구 목적: 완화 치료에서 스타틴 치료의 조기 처방 중단에 대한 파일럿 연구(STATIC I)를 수행하여, 향후 무작위 대조 시험(STATIC II)을 위한 설계 최적화의 기초를 마련합니다.

1차 종료점: 처방 중단 후 LDL 수치(mmol/L)의 변화.

2차 종료점:

(4가지 설문지 EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS 및 EQ-5D-5L은 다음 페이지에 설명되어 있습니다.)

• 스타틴 중단 후 콜레스테롤(mmol/L)의 변화.
• 스타틴 중단 후 HDL 수치(mmol/L)의 변화.
• 스타틴 중단 후 심혈관 사건 발생.
• 스타틴 중단 후 라노스테롤(nmol/L)의 변화.
• 스타틴 중단 후 Q10(ng/ml)의 변화.
• 스타틴 중단 후 테스토스테론 수치(nmol/L)의 변화.
• 스타틴 중단 후 25-하이드록시비타민 D(nmol/L)의 변화.
• ESAS로 측정한 피로도의 변화. 시간에 따른 변화 및 대조군과의 비교.
• 악력으로 측정한 근력의 변화, 및 대조군의 변화와 비교
• EORTC QLQ-C15-PAL(점수 0-100)로 측정한 삶의 질의 변화

추가 수집 데이터:

• TSQM-9으로 측정한 약물에 대한 인지된 만족도
• EQ-5D-5L로 측정한 건강 상태 및 보건 경제학적 변화
• ESAS(0-10)로 측정한 스타틴 중단 후 증상 부담의 변화
• 스타틴 중단 후 혈압의 변화
• 반구조화된 인터뷰에 대한 질적 분석을 통해 참가자의 연구 참여 경험과 생각에 대해 더 알아보기.

연구 설계: 전향적 파일럿 연구. 이 연구는 프로젝트 2 "STATIC II"에 설명된 더 큰 규모의 무작위 연구의 기초를 형성할 것입니다.

연구는 참가자들이 STATIC I 연구 참여 경험, 스타틴 처방 중단 경험 및 다양한 설문지에 대한 경험에 대해 더 알아보기 위해 반구조화된 인터뷰에 초대되면서 끝납니다.

중재: 연구 시작 시 스타틴 치료 중단. 연구 기간: 12주 참가자: 최대 1년(최소 1개월)의 기대 생존 기간을 가진 완화 단계의 진행성 암 환자로서, Stockholms Sjukhem 또는 ASIH Stockholm Södra의 전문 의료 재택 치료(ASIH) 부서에 입원한 환자. 이 부서들은 각각 300명과 400명의 환자가 입원하여(총 700명), 모집의 기반을 형성합니다. ASIH에 입원한 완화 환자의 중앙값 잔여 생존 기간은 4-5개월 미만입니다.

중재군 포함 기준: ≥ 18세, "놀라움 질문" 1년에 대한 "아니오" 답변: 이 환자가 내년에 사망한다면 놀랄 것인가? (이는 완화 치료에서 흔히 사용되고 검증된 예후 도구임), 연구 등록 전 1차 또는 2차 예방을 위한 스타틴 치료 ≥ 3개월 대조군 포함 기준: ≥ 18세, "놀라움 질문" 1년에 대한 "아니오" 답변: 이 환자가 내년에 사망한다면 놀랄 것인가? (이는 완화 치료에서 흔히 사용되고 검증된 예후 도구임), 진행 중인 스타틴 치료 없음 제외 기준: 인지 장애, 스웨덴어 이해 불가, 알려진 동형접합 또는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증, 활동성 심혈관 질환 또는 진행 중인 스타틴 치료가 필요한 활동성 심혈관 질환의 충분한 위험(심장학 전문의가 평가), 근염 증상, 스타틴 계속 사용에 대한 다른 금기증.

데이터 수집: 등록 시 연령, 성별, BMI, 흡연, 주 진단, 약물 및 동반 질환에 대한 데이터를 수집합니다. 스타틴 치료 정보(약물, 용량, 기간) 중재군). 혈압(BP), 심장 청진, 폐 청진을 포함한 임상 검사.

등록 시 및 2, 4, 8, 12주 후 중재군:

• 혈액 샘플을 채취하여 혈액 상태, CRP, 크레아티닌, eGFR, CK, Na, K, 알부민, S-총 콜레스테롤, HDL, LDL, 라노스테롤, Q10, 성호르몬 및 간 상태를 분석합니다.
• 악력으로 측정한 근력 측정.
• 혈압 및 ECOG로 측정한 수행 상태.

등록 시 및 2, 4, 8, 12주 후 대조군:

• 악력으로 측정한 근력 측정.
• ECOG로 측정한 수행 상태.

2, 4, 8, 12주 시점(중재): 입원, 응급 병원 방문, 새로운 심혈관 사건, 폐색전증, 심부정맥혈전증, 심혈관 사건에 대한 침습적 시술과 같은 부작용

모든 시점에서 1) 삶의 질 2) 증상 부담, 3) 보건 경제학 및 4) 약물 치료에 대한 만족도를 평가하기 위해 네 가지 설문지를 수집합니다:

• EORTC QLQ C15 PAL - 삶의 질 설문지-15-완화는 완화 암 환자에서 건강 관련 삶의 질을 측정하기 위해 개발된 15문항 설문지입니다.
• 근육통과 근육 약화를 보완한 ESAS(에드먼턴 증상 평가 시스템). 환자가 자신의 증상을 0-10점으로 평가하는 10문항 설문지로, 20년 이상 종양학에서 사용되어 왔습니다.
• EQ-5D-5L - 환자의 일반적인 건강 상태를 다섯 가지 차원에서 측정하는 설문지. 보건 경제학 계산에 사용됩니다.
• TSQM-9 - 환자의 약물에 대한 만족도를 세 가지 다른 영역(효과성, 편의성, 현재 약물에 대한 만족도)에서 연구하는 도구입니다.

대조군: 입원, 응급 병원 방문, 새로운 심혈관 사건, 폐색전증, 심부정맥혈전증, 심혈관 사건에 대한 침습적 시술과 같은 부작용 및 ESAS, 근력만 측정.

환자 수: 중재군 n=40; 대조군 n= 최대 40. 파일럿 연구이므로 검정력 계산은 수행되지 않습니다.

안전성 추적 관찰: 스톡홀름 Södersjukhuset 심장학과의 심장학 전문의가 연구 팀의 일원입니다. 우려 사항이 있는 경우 환자가 연구에 안전하게 참여할 수 있는지 결정하기 위해 전문의와 상담합니다. 또한 다음과 같은 시나리오에서 스타틴을 다시 시작해야 하는지 전문의와 상담합니다: 1) 1차 예방: LDL 콜레스테롤이 5.3 mmol/L 이상으로 상승하는 경우; 2) 2차 예방: 기준선 LDL 콜레스테롤 > 1.4인 경우 LDL 콜레스테롤이 >50% 상승하거나, 기준선 LDL 콜레스테롤 < 1.4인 경우 >100% 상승하는 경우 또는 3). 연구 의사가 다른 이유로 스타틴 치료 재개에 대한 논의를 위해 전문의와 상담하기를 원하는 경우.

위험 분석: 이전 연구에 따르면, 이 환자 군에서 스타틴 중단은 더 많은 심혈관 사건을 초래하지 않으며 오히려 더 나은 삶의 질로 이어질 수 있습니다(2, 8, 9). 그러나 생애 말기가 아닌 노인에서 스타틴을 중단할 때 심혈관 사건 위험 증가가 관찰되었습니다(7). 신중한 추적 관찰과 Södersjukhuset 심장학 클리닉과의 긴밀한 접촉을 통해 위험에 처한 환자는 조기에 식별될 것입니다. ASIH에 입원한 환자 역시 중앙값 잔여 생존 기간이 4-5개월 미만입니다. 따라서 참가자의 대부분은 생애 말기 단계에 있을 것입니다.

윤리 승인: Dnr: 2025-00458-01. 2025년 1월 21일 승인됨. 타임라인: 연구 시작 2025년 9월, 마지막 환자 완료 2026년 12월.

참고문헌

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2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, 외. 진행성, 생명을 위협하는 질환에서 스타틴 치료 중단의 안전성과 이점: 무작위 임상 시험. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. 관상동맥심장병 환자 4444명을 대상으로 한 콜레스테롤 강하 무작위 시험: 스칸디나비아 심바스타틴 생존 연구(4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. 스타틴 유발 근병증과 혈청 유비퀴논 수치 - 전향적 관찰 연구 결과. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
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8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. 진행성 암 질환을 가진 여성과 남성에서 스타틴 치료 중단의 차이. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. 사망 전 해 동안 암 환자에서 스타틴 치료 중단의 성별 차이. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).