STATIC - Interruzione della Statina nel Cancro (STATIC)

STATIC - interruzione delle statine nel cancro

Scopo e obiettivi Ridurre il sovratrattamento con statine nelle cure palliative oncologiche. A tal fine, viene condotto uno studio pilota prospettico su pazienti con cancro avanzato per valutare gli effetti e la sicurezza della deprescrizione delle statine.

Ipotesi

Il trattamento con statine potrebbe fare più male che bene nei pazienti con cancro avanzato con un'aspettativa di vita limitata (meno di 1 anno) e dovrebbe essere interrotto prima nel percorso della malattia rispetto alla pratica standard odierna.

Contesto Cure palliative e deprescrizione La medicina palliativa mira a fornire sollievo dai sintomi nelle malattie incurabili e a mantenere le funzioni e un'alta qualità della vita (QdV), cioè "vivere ogni giorno fino alla morte". Nel trattamento medico in cure palliative, gli effetti collaterali dovrebbero essere minimizzati e non dovrebbero superare i possibili effetti benefici.

La prescrizione di farmaci segue spesso linee guida chiare. Tuttavia, ci sono poche o nessuna linea guida su quando i farmaci dovrebbero essere interrotti, cioè deprescritti. Alla fine della vita, molti farmaci possono essere direttamente dannosi. Ad esempio, l'aspettativa di vita del paziente potrebbe essere più breve del tempo necessario affinché i farmaci preventivi abbiano effetto e i pazienti riceveranno solo effetti collaterali senza alcun beneficio (1). Tale sovratrattamento può portare a effetti avversi inutili e contribuire a costi non necessari. Inoltre, un elevato carico di compresse è spesso problematico per i pazienti.

Oggi, ci sono pochissimi studi prospettici condotti sulla deprescrizione. Tuttavia, c'è uno studio randomizzato sulla deprescrizione delle statine (2). Questo studio ha mostrato che la deprescrizione precoce delle statine (l'ultimo anno prima della morte) era associata a un miglioramento della QdV tra i pazienti con deprescrizione precoce delle statine e nessun aumento del rischio di eventi cardiovascolari (2). Tuttavia, a causa di un alto tasso di abbandono, l'obiettivo primario di questo studio non poteva essere raggiunto, cioè studiare la sicurezza dell'interruzione. Inoltre, in quello studio non sono stati misurati i livelli di colesterolo.

Potrebbe esserci una sovramedicazione con statine nei pazienti in cure palliative oncologiche e probabilmente questi farmaci spesso possono essere deprescritti prima. In studi retrospettivi precedenti, descritti di seguito, si dimostra che le statine sono spesso deprescritte molto tardi nel percorso della malattia.

Statine Le statine abbassano i livelli di colesterolo nel sangue inibendo la sintesi endogena del colesterolo nel fegato attraverso l'inibizione dell'enzima HMG CoA reduttasi, l'enzima regolatore della velocità nella sintesi degli steroidi. Durante il trattamento con statine, il colesterolo totale e LDL diminuiscono, mentre l'HDL (il colesterolo "buono") aumenta. È stato dimostrato che le statine sono farmaci efficaci nel ridurre gli eventi cardiovascolari e la morte (3). Gli effetti collaterali più comuni del trattamento con statine sono debolezza muscolare, dolore muscolare e affaticamento muscolare (4).

I livelli di colesterolo nel sangue sono influenzati sia dalla sintesi endogena nel fegato (che è inibita dalle statine) ma anche dalla dieta. Il modo migliore per misurare l'effetto delle statine sulla HMG-CoA reduttasi è misurare i livelli di lanosterolo nella circolazione, i cui livelli sono direttamente influenzati dall'attività della HMG-CoA reduttasi (5). Le statine riducono anche la sintesi di diversi altri metaboliti steroidei, incluso l'ubichinone (Q10) (4). Il Q10 è un antiossidante essenziale nella catena di trasporto degli elettroni. In dati non pubblicati abbiamo potuto dimostrare che bassi livelli di Q10 nella circolazione sono associati a più affaticamento negli anziani e meno forza muscolare (Dahlen et al, dati non pubblicati). Anche gli ormoni sessuali sono steroidi, ma la loro sintesi non è significativamente influenzata dalle statine secondo studi precedenti su soggetti sani. Tuttavia, non è noto se le statine influenzino la sintesi degli ormoni sessuali in pazienti gravemente malati.

In un recente studio Delphi (6), il consenso era molto alto per l'interruzione delle statine se l'aspettativa di vita è inferiore a 6 mesi, sia per scopi di prevenzione primaria che per prevenzione secondaria se non si è verificato alcun evento cardiovascolare negli ultimi 12 mesi. Al contrario, è stato notato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari quando si interrompono le statine negli anziani che non sono alla fine della vita (7). Pertanto, non è chiaro quando le statine dovrebbero essere interrotte e in quale momento il trattamento in realtà fa più male che bene.

Ci sono due studi retrospettivi precedentemente pubblicati sull'interruzione delle statine in pazienti con cancro avanzato in cure palliative (8, 9). In entrambi gli studi, si dimostra che c'era una differenza di genere, dove il trattamento con statine di solito veniva interrotto prima nelle donne che negli uomini. In generale, le statine sono state anche deprescritte tardi nel percorso della malattia negli uomini, in media 1,5 mesi prima della morte (9). In entrambi gli studi, non c'è stato un aumento dell'incidenza di eventi cardiovascolari dopo l'interruzione delle statine - il che è in accordo con lo studio randomizzato di Kutner et al (2).

Piano del progetto STATIC I - STAtin Termination In Cancer, studio I - uno studio pilota sull'interruzione delle statine in pazienti con cancro avanzato Obiettivo: Condurre uno studio pilota con deprescrizione precoce del trattamento con statine in cure palliative (STATIC I), che può servire come base per ottimizzare il disegno per un futuro studio randomizzato (STATIC II).

Endpoint primario: Cambiamento nei livelli di LDL (mmol/L) dopo la deprescrizione.

Endpoint secondari:

(I 4 questionari EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS e EQ-5D-5L sono descritti nella pagina successiva.)

• Cambiamento del colesterolo (mmol/L) dopo l'interruzione delle statine.
• Cambiamento nei livelli di HDL (mmol/L) dopo l'interruzione delle statine.
• Occorrenza di eventi cardiovascolari dopo l'interruzione delle statine.
• Cambiamento del lanosterolo (nmol/L) dopo l'interruzione delle statine.
• Cambiamento del Q10 (ng/ml) dopo l'interruzione delle statine.
• Cambiamenti nei livelli di testosterone (nmol/L) dopo l'interruzione delle statine.
• Cambiamento della 25-idrossivitamina D (nmol/L) dopo l'interruzione delle statine.
• Cambiamento dell'affaticamento misurato con l'ESAS. Cambiamento nel tempo e confronto con il gruppo di controllo.
• Cambiamento della forza muscolare misurata con la presa della mano, e confronto con il cambiamento nel gruppo di controllo.
• Cambiamento della QdV misurata con EORTC QLQ-C15-PAL (punteggio 0-100)

Dati aggiuntivi raccolti:

• Soddisfazione percepita con la medicazione misurata con TSQM-9
• Cambiamento dello stato di salute ed economia sanitaria misurati con EQ-5D-5L
• Cambiamento del carico di sintomi dopo l'interruzione delle statine misurato con ESAS (0-10)
• Cambiamenti della pressione sanguigna dopo l'interruzione delle statine
• Analisi qualitativa di interviste semi-strutturate per scoprire di più sulle esperienze e pensieri dei partecipanti riguardo alla partecipazione allo studio.

Disegno dello studio: Studio pilota prospettico. Questo studio formerà la base di uno studio randomizzato più ampio descritto nel progetto 2: "STATIC II".

Lo studio termina con i partecipanti invitati a interviste semi-strutturate per scoprire di più sulle esperienze dei partecipanti riguardo alla partecipazione allo studio STATIC I, le loro esperienze sulla deprescrizione delle statine e i diversi questionari.

Intervento: Interruzione del trattamento con statine all'inizio dello studio. Periodo di studio: 12 settimane Partecipanti: Pazienti con cancro avanzato in fase palliativa, che hanno una sopravvivenza attesa massima di 1 anno ma almeno 1 mese e che sono ricoverati in un'unità di cure mediche domiciliari avanzate (ASIH) presso Stockholms Sjukhem o ASIH Stockholm Södra. Queste unità hanno 300 e 400 pazienti ricoverati (700 pazienti in totale), che formano la base per il reclutamento. I pazienti palliativi ricoverati in ASIH hanno un tempo di sopravvivenza mediano rimanente inferiore a 4-5 mesi.

Criteri di inclusione gruppo di intervento: ≥ 18 anni, risposta "No" alla "domanda a sorpresa" di 1 anno: Saresti sorpreso se questo paziente morisse nel prossimo anno? (questo è uno strumento prognostico comune e validato in cure palliative), trattamento con statine ≥ 3 mesi per prevenzione primaria o secondaria prima dell'inclusione nello studio Criteri di inclusione gruppo di controllo: ≥ 18 anni, risposta "No" alla "domanda a sorpresa" di 1 anno: Saresti sorpreso se questo paziente morisse nel prossimo anno? (questo è uno strumento prognostico comune e validato in cure palliative), nessun trattamento in corso con statine Criteri di esclusione: Compromissione cognitiva, non comprende la lingua svedese, ipercolesterolemia familiare omozigote o doppio eterozigote nota, malattia cardiovascolare attiva o rischio sufficiente di malattia cardiovascolare attiva che richiede trattamento in corso con statine (valutato da uno specialista in cardiologia), sintomi di miosite, altre controindicazioni alla continuazione delle statine.

Raccolta dati: All'inclusione, vengono raccolti dati su età, sesso, BMI, fumo, diagnosi principale, farmaci e comorbidità. Informazioni sul trattamento con statine (farmaci, dose, per quanto tempo) gruppo di intervento). Esame clinico con pressione sanguigna (PA), auscultazione cardiaca, auscultazione polmonare.

All'inclusione e dopo 2, 4, 8 e 12 settimane gruppo di intervento:

• Vengono prelevati campioni di sangue e analizzati per emocromo, PCR, creatinina, eGFR, CK, Na, K, albumina, colesterolo totale sierico, HDL, LDL, lanosterolo, Q10, ormoni sessuali e quadro epatico.
• Misurazione della forza muscolare misurata con la presa della mano.
• Pressione sanguigna e stato di performance misurato con ECOG.

All'inclusione e dopo 2, 4, 8 e 12 settimane gruppo di controllo:

• Misurazione della forza muscolare misurata con la presa della mano.
• Stato di performance misurato con ECOG.

A 2, 4, 8 e 12 settimane (intervento): Eventi avversi come ricovero ospedaliero, visita d'emergenza in ospedale, nuovo evento cardiovascolare, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, procedura invasiva per evento cardiovascolare

Quattro questionari vengono raccolti in tutte le occasioni per valutare 1) qualità della vita 2) carico di sintomi, 3) economia sanitaria e 4) soddisfazione con il trattamento farmacologico:

• EORTC QLQ C15 PAL - Questionario sulla Qualità della Vita-15-Palliativo è un questionario di 15 domande sviluppato per misurare la QdV correlata alla salute in pazienti oncologici palliativi.
• ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) integrato con dolore muscolare e debolezza muscolare. Un questionario con 10 domande in cui i pazienti valutano i loro sintomi da 0-10 ed è stato utilizzato in oncologia per oltre 20 anni.
• EQ-5D-5L - un questionario che misura lo stato di salute generale dei pazienti in cinque dimensioni. Utilizzato per calcolare l'economia sanitaria.
• TSQM-9 - uno strumento per studiare la soddisfazione dei pazienti con la medicazione in tre diversi domini: efficacia, convenienza e soddisfazione con la medicazione attuale.

Nel gruppo di controllo: Eventi avversi come ricovero ospedaliero, visita d'emergenza in ospedale, nuovo evento cardiovascolare, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, procedura invasiva per evento cardiovascolare e solo ESAS, forza muscolare.

Numero di pazienti: Gruppo di intervento n=40; gruppo di controllo n= massimo 40. Non viene eseguito calcolo della potenza poiché questo è uno studio pilota.

Follow-up di sicurezza: Uno specialista in cardiologia, Dipartimento di Cardiologia, Södersjukhuset a Stoccolma, fa parte del team di studio. Lo specialista viene consultato per determinare se è sicuro per un paziente partecipare allo studio se ci sono preoccupazioni. Viene anche consultato se le statine devono essere riprese nei seguenti scenari: 1) Nella prevenzione primaria: Se il colesterolo LDL sale sopra 5,3 mmol/L; 2) Nella prevenzione secondaria se il colesterolo LDL aumenta di >50% se il colesterolo LDL > 1,4 al basale o se aumenta di >100% se il colesterolo LDL < 1,4 al basale o 3). Se il medico dello studio per un altro motivo desidera consultare lo specialista per una discussione sulla ripresa del trattamento con statine.

Analisi del rischio: Secondo studi precedenti, interrompere le statine in questo gruppo di pazienti non porta a più eventi cardiovascolari e può persino portare a una migliore qualità della vita (2, 8, 9). Tuttavia, è stato notato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari quando le statine vengono interrotte negli anziani che non sono alla fine della vita (7). Attraverso un attento follow-up e un contatto stretto con la clinica di cardiologia al Södersjukhuset, i pazienti a rischio saranno identificati in una fase precoce. I pazienti ricoverati in ASIH hanno anche un'aspettativa di vita mediana rimanente inferiore a 4-5 mesi. Pertanto, la maggior parte dei partecipanti inclusi sarà nelle fasi finali della vita.

Approvazione etica: Dnr: 2025-00458-01. Approvato il 21 gennaio 2025. Cronologia: Inizio studio settembre 2025, ultimo paziente fuori dicembre 2026.

Riferimenti

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2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Sicurezza e beneficio dell'interruzione della terapia con statine in caso di malattia avanzata e limitante la vita: uno studio clinico randomizzato. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Gruppo SSSS. Studio randomizzato sulla riduzione del colesterolo in 4444 pazienti con malattia coronarica: lo Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Miopatia indotta da statine e livelli di ubichinone nel siero - Risultati da uno studio prospettico, osservazionale. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
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