STATICKÝ - Ukončení léčby statiny u onkologických pacientů (STATIC)

STATIC – ukončení léčby statiny u onkologických pacientů

Účel a cíle Snížit nadměrnou léčbu statiny v paliativní onkologické péči. Za tímto účelem je prováděna prospektivní pilotní studie u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním k vyhodnocení účinků a bezpečnosti vysazení statinů.

Hypotézy

Léčba statiny může u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním a omezenou délkou života (méně než 1 rok) způsobit více škody než užitku a měla by být ukončena dříve v průběhu onemocnění, než je v současné době obvyklé.

Pozadí: Paliativní péče a vysazování léků Paliativní medicína si klade za cíl zmírnit příznaky u nevyléčitelných onemocnění a zachovat funkce a vysokou kvalitu života (KŽ), tj. „prožít každý den až do smrti“. Při lékařské léčbě v paliativní péči by měly být minimalizovány vedlejší účinky a neměly by převažovat nad možnými příznivými účinky.

Předepisování léků často sleduje jasné směrnice. Pro ukončování léčby, tj. vysazování léků, však existuje málo nebo žádné směrnice. Na konci života mohou být mnohé léky přímo škodlivé. Například očekávaná délka života pacienta může být kratší než doba potřebná k tomu, aby preventivní léky začaly působit, a pacient tak bude mít pouze vedlejší účinky bez jakéhokoli prospěchu (1). Taková nadměrná léčba může vést k zbytečným nežádoucím účinkům a přispívat k zbytečným nákladům. Navíc je velká zátěž tabletami pro pacienty často obtěžující.

V současné době existuje velmi málo prospektivních studií zabývajících se vysazováním léků. Nicméně existuje jedna randomizovaná studie o vysazování statinů (2). Tato studie ukázala, že časné vysazení statinů (poslední rok před smrtí) bylo spojeno se zlepšením KŽ u pacientů s časným vysazením statinů a nezvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod (2). Kvůli vysoké míře odpadlictví však primární cíl této studie, tj. studium bezpečnosti vysazení, nemohl být naplněn. Navíc v této studii nebyly měřeny hladiny cholesterolu.

U pacientů v paliativní onkologické péči může docházet k nadměrnému předepisování statinů a pravděpodobně lze tyto léky často vysadit dříve. V předchozích retrospektivních studiích, popsaných níže, je ukázáno, že statiny jsou často vysazovány velmi pozdě v průběhu onemocnění.

Statiny Statiny snižují hladinu cholesterolu v krvi inhibicí endogenní syntézy cholesterolu v játrech prostřednictvím inhibice enzymu HMG-CoA reduktázy, což je enzym regulující rychlost steroidní syntézy. Během léčby statiny se snižuje celkový cholesterol a LDL-cholesterol, zatímco HDL („dobrý“ cholesterol) se zvyšuje. Bylo prokázáno, že statiny jsou účinné léky ke snížení kardiovaskulárních příhod a úmrtí (3). Nejčastějšími vedlejšími účinky léčby statiny jsou svalová slabost, bolest svalů a svalová únava (4).

Na hladinu cholesterolu v krvi má vliv jak endogenní syntéza v játrech (kterou statiny inhibují), tak i strava. Nejlepším způsobem, jak změřit účinek statinů na HMG-CoA reduktázu, je měření hladiny lanosterolu v cirkulaci, jehož hladiny jsou přímo ovlivněny aktivitou HMG-CoA reduktázy (5). Statiny také snižují syntézu několika dalších steroidních metabolitů, včetně ubichinonu (Q10) (4). Q10 je esenciální antioxidant v elektronovém transportním řetězci. V nepublikovaných datech jsme mohli ukázat, že nízké hladiny Q10 v cirkulaci jsou spojeny s větší únavou u starších osob a nižší svalovou silou (Dahlen et al, nepublikovaná data). Pohlavní hormony jsou také steroidy, ale podle předchozích studií na zdravých jedincích jejich syntézu statiny významně neovlivňují. Zda však statiny ovlivňují syntézu pohlavních hormonů u těžce nemocných pacientů, není známo.

V nedávno provedené Delfi studii (6) byl konsensus velmi vysoký pro ukončení léčby statiny, pokud je očekávaná délka života kratší než 6 měsíců, a to jak pro primární prevenci, tak pro sekundární prevenci, pokud se v posledních 12 měsících nevyskytla žádná kardiovaskulární příhoda. Naopak zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod bylo zaznamenáno při vysazení statinů u starších osob, které nejsou na konci života (7). Není tedy jasné, kdy by měly být statiny vysazeny a v jakém časovém bodě léčba ve skutečnosti způsobuje více škody než užitku.

Existují dvě dříve publikované retrospektivní studie o vysazení statinů u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním v paliativní péči (8, 9). V obou studiích je prokázán rozdíl mezi pohlavími, kdy byla léčba statiny obvykle ukončena dříve u žen než u mužů. Obecně byly statiny vysazovány také pozdě v průběhu onemocnění u mužů, v průměru 1,5 měsíce před smrtí (9). V obou studiích nedošlo po vysazení statinů ke zvýšenému výskytu kardiovaskulárních příhod – což je v souladu s randomizovanou studií od Kutnera et al (2).

Plán projektu STATIC I – STAtin Termination In Cancer, studie I – pilotní studie ukončení léčby statiny u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním Cíl: Provést pilotní studii s časným vysazením léčby statiny v paliativní péči (STATIC I), která může sloužit jako základ pro optimalizaci designu budoucí randomizované studie (STATIC II).

Primární cíl: Změna hladiny LDL (mmol/l) po vysazení.

Sekundární cíle:

(4 dotazníky EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS a EQ-5D-5L jsou popsány na další straně.)

• Změna cholesterolu (mmol/l) po ukončení léčby statiny.
• Změna hladiny HDL (mmol/l) po ukončení léčby statiny.
• Výskyt kardiovaskulárních příhod po ukončení léčby statiny.
• Změna lanosterolu (nmol/l) po ukončení léčby statiny.
• Změna Q10 (ng/ml) po ukončení léčby statiny.
• Změna hladiny testosteronu (nmol/l) po ukončení léčby statiny.
• Změna 25-hydroxyvitaminu D (nmol/l) po ukončení léčby statiny.
• Změna únavy měřené pomocí ESAS. Změna v čase a ve srovnání s kontrolní skupinou.
• Změna svalové síly měřené stiskem ruky a ve srovnání se změnou v kontrolní skupině.
• Změna KŽ měřená pomocí EORTC QLQ-C15-PAL (skóre 0–100).

Další sbíraná data:

• Vnímaná spokojenost s medikací měřená pomocí TSQM-9.
• Změna zdravotního stavu a zdravotní ekonomiky měřená pomocí EQ-5D-5L.
• Změna zátěže příznaky po ukončení léčby statiny měřená pomocí ESAS (0–10).
• Změny krevního tlaku po ukončení léčby statiny.
• Kvalitativní analýza polostrukturovaných rozhovorů, aby se zjistilo více o zkušenostech a myšlenkách účastníků na účasti ve studii.

Design studie: Prospektivní pilotní studie. Tato studie bude základem pro větší randomizovanou studii popsanou v projektu 2: „STATIC II“.

Studie končí tím, že jsou účastníci pozváni k polostrukturovaným rozhovorům, aby se zjistilo více o jejich zkušenostech s účastí ve studii STATIC I, jejich zkušenostech s vysazením statinů a různými dotazníky.

Intervence: Ukončení léčby statiny na začátku studie. Doba trvání studie: 12 týdnů Účastníci: Pacienti s pokročilým nádorovým onemocněním v paliativním stadiu, kteří mají očekávané přežití maximálně 1 rok, ale alespoň 1 měsíc, a kteří jsou přijati do jednotky pokročilé domácí lékařské péče (ASIH) ve Stockholms Sjukhem nebo ASIH Stockholm Södra. Tyto jednotky mají přijatých 300 a 400 pacientů (celkem 700 pacientů), což tvoří základ pro nábor. Paliativní pacienti přijatí do ASIH mají medián zbývajícího přežití kratší než 4–5 měsíců.

Inkluzní kritéria intervenční skupiny: ≥ 18 let, odpověď „Ne“ na „otázku překvapení“ 1 rok: Byli byste překvapeni, kdyby tento pacient zemřel v příštím roce? (jedná se o běžný a validovaný prognostický nástroj v paliativní péči), léčba statiny ≥ 3 měsíce pro primární nebo sekundární prevenci před zařazením do studie Inkluzní kritéria kontrolní skupiny: ≥ 18 let, odpověď „Ne“ na „otázku překvapení“ 1 rok: Byli byste překvapeni, kdyby tento pacient zemřel v příštím roce? (jedná se o běžný a validovaný prognostický nástroj v paliativní péči), žádná probíhající léčba statiny Exkluzní kritéria: Kognitivní porucha, nerozumí švédskému jazyku, známá homozygotní nebo dvojitě heterozygotní familiární hypercholesterolemie, aktivní kardiovaskulární onemocnění nebo dostatečné riziko aktivního kardiovaskulárního onemocnění vyžadující probíhající léčbu statiny (posouzeno specialistou v kardiologii), příznaky myozitidy, další kontraindikace pro pokračování v léčbě statiny.

Sběr dat: Při zařazení jsou shromažďována data o věku, pohlaví, BMI, kouření, hlavní diagnóze, medikaci a komorbiditách. Informace o léčbě statiny (léky, dávka, jak dlouho) u intervenční skupiny. Klinické vyšetření s měřením krevního tlaku (TK), auskultací srdce, auskultací plic.

Při zařazení a po 2, 4, 8 a 12 týdnech intervenční skupina:

• Odběr vzorků krve a analýza krevního obrazu, CRP, Krea, eGFR, CK, Na, K, Alb, S-celkový cholesterol, HDL, LDL, lanosterol, Q10, pohlavních hormonů a jaterních testů.
• Měření svalové síly pomocí stisku ruky.
• Krevní tlak a výkonnostní stav měřený pomocí ECOG.

Při zařazení a po 2, 4, 8 a 12 týdnech kontrolní skupina:

• Měření svalové síly pomocí stisku ruky.
• Výkonnostní stav měřený pomocí ECOG.

Ve 2., 4., 8. a 12. týdnu (intervence): Nežádoucí události, jako je hospitalizace, návštěva pohotovosti, nová kardiovaskulární příhoda, plicní embolie, hluboká žilní trombóza, invazivní výkon pro kardiovaskulární příhodu.

Čtyři dotazníky jsou sbírány při všech příležitostech k posouzení 1) kvality života 2) zátěže příznaky, 3) zdravotní ekonomiky a 4) spokojenosti s léčbou:

• EORTC QLQ C15 PAL – Dotazník kvality života-15-Paliativní je 15otázkový dotazník vyvinutý k měření zdravotně související KŽ u paliativních onkologických pacientů.
• ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) doplněný o bolest svalů a svalovou slabost. Dotazník s 10 otázkami, kde pacienti hodnotí své příznaky od 0 do 10, a je používán v onkologii více než 20 let.
• EQ-5D-5L – dotazník, který měří obecný zdravotní stav pacientů v pěti dimenzích. Používá se k výpočtu zdravotní ekonomiky.
• TSQM-9 – nástroj ke studiu spokojenosti pacientů s medikací ve třech různých doménách: účinnost, pohodlí a spokojenost s aktuální medikací.

V kontrolní skupině: Nežádoucí události, jako je hospitalizace, návštěva pohotovosti, nová kardiovaskulární příhoda, plicní embolie, hluboká žilní trombóza, invazivní výkon pro kardiovaskulární příhodu a pouze ESAS, svalová síla.

Počet pacientů: Intervenční skupina n=40; kontrolní skupina n= max 40. Výpočet síly studie není proveden, protože se jedná o pilotní studii.

Bezpečnostní sledování: Specialista v kardiologii, Kardiologické oddělení, Södersjukhuset ve Stockholmu, je součástí studijního týmu. Specialista je konzultován, aby určil, zda je pro pacienta bezpečné účastnit se studie, pokud existují obavy. Je také konzultován, zda je třeba statiny znovu nasadit v následujících scénářích: 1) V primární prevenci: Pokud LDL cholesterol stoupne nad 5,3 mmol/l; 2) V sekundární prevenci, pokud LDL cholesterol vzroste o >50 %, pokud byl LDL cholesterol > 1,4 na začátku, nebo pokud vzroste o >100 %, pokud byl LDL cholesterol < 1,4 na začátku, nebo 3). Pokud studijní lékař z jiného důvodu přeje konzultovat specialistu ohledně opětovného nasazení léčby statiny.

Analýza rizik: Podle předchozích studií vysazení statinů v této skupině pacientů nevede k více kardiovaskulárním příhodám a může dokonce vést k lepší kvalitě života (2, 8, 9). Nicméně zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod bylo zaznamenáno při vysazení statinů u starších osob, které nejsou na konci života (7). Díky pečlivému sledování a úzkému kontaktu s kardiologickou klinikou v Södersjukhuset budou pacienti s rizikem identifikováni v raném stadiu. Pacienti přijatí do ASIH mají také medián zbývající délky života kratší než 4–5 měsíců. Většina zahrnutých účastníků tedy bude v závěrečných fázích života.

Etické schválení: Dnr: 2025-00458-01. Schváleno 21. ledna 2025. Časový harmonogram: Začátek studie září 2025, poslední pacient ukončen prosinec 2026.

Reference

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Reconsidering medication appropriateness for patients late in life. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Statin-induced Myopathy and Ubiquinone Levels in Serum - Results from a Prospective, Observational Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Influence of pravastatin, a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of cholesterol. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Recommendations for Deprescribing of Medication in the Last Phase of Life: An International Delphi Study. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Deprescribing statins, considerations for informed decision making. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Differences in discontinuation of statin treatment in women and men with advanced cancer disease. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Sex-Differences in Discontinuation of Statin Treatment in Cancer Patients the Year before Death. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).