STATIQUE - Arrêt des statines dans le cancer (STATIC)

STATIC - arrêt des statines en cancérologie

Objectifs et buts Réduire la surprescription des statines dans les soins palliatifs en oncologie. Pour cela, une étude pilote prospective est menée chez des patients atteints de cancer avancé pour évaluer les effets et la sécurité de la déprescription des statines.

Hypothèses

Le traitement par statines pourrait faire plus de mal que de bien chez les patients atteints de cancer avancé ayant une espérance de vie limitée (moins d'un an) et devrait être interrompu plus tôt dans l'évolution de la maladie que ce qui est pratiqué actuellement.

Contexte Soins palliatifs et déprescription La médecine palliative vise à soulager les symptômes dans les maladies incurables et à maintenir les fonctions et une qualité de vie (QdV) élevée, c'est-à-dire "vivre chaque jour jusqu'à la mort". Dans le traitement médical en soins palliatifs, les effets secondaires doivent être minimisés et ne doivent pas l'emporter sur les effets bénéfiques possibles.

La prescription de médicaments suit souvent des directives claires. Cependant, il existe peu ou pas de directives pour savoir quand les médicaments doivent être arrêtés, c'est-à-dire déprescrits. En fin de vie, de nombreux médicaments peuvent être directement nocifs. Par exemple, l'espérance de vie du patient peut être plus courte que le temps nécessaire pour que les médicaments préventifs aient un effet, et les patients ne subiront que des effets secondaires sans aucun bénéfice (1). Une telle surprescription peut entraîner des effets indésirables inutiles et contribuer à des coûts superflus. De plus, une charge importante de comprimés est souvent gênante pour les patients.

Aujourd'hui, très peu d'études prospectives ont été réalisées sur la déprescription. Cependant, il existe un essai randomisé sur la déprescription des statines (2). Cette étude a montré qu'une déprescription précoce des statines (la dernière année avant le décès) était associée à une amélioration de la QdV chez les patients ayant une déprescription précoce des statines, sans augmentation du risque d'événements cardiovasculaires (2). Cependant, en raison d'un taux d'abandon élevé, l'objectif principal de cette étude n'a pas pu être atteint, à savoir étudier la sécurité de l'arrêt. De plus, dans cette étude, aucun taux de cholestérol n'a été mesuré.

Il pourrait y avoir une surmédication par statines chez les patients en soins palliatifs oncologiques, et probablement ces médicaments peuvent souvent être déprescrits plus tôt. Dans des études rétrospectives antérieures, décrites ci-dessous, il est démontré que les statines sont souvent déprescrites très tardivement dans l'évolution de la maladie.

Statines Les statines abaissent le taux de cholestérol sanguin en inhibant la synthèse endogène du cholestérol dans le foie par inhibition de l'enzyme HMG CoA réductase, l'enzyme régulatrice de la synthèse des stéroïdes. Sous traitement par statines, le cholestérol total et le LDL-cholestérol diminuent, tandis que le HDL (le "bon" cholestérol) augmente. Il a été démontré que les statines sont des médicaments efficaces pour réduire les événements cardiovasculaires et la mortalité (3). Les effets secondaires les plus courants du traitement par statines sont la faiblesse musculaire, les douleurs musculaires et la fatigue musculaire (4).

Les taux de cholestérol dans le sang sont affectés à la fois par la synthèse endogène dans le foie (qui est inhibée par les statines) mais aussi par l'alimentation. La meilleure façon de mesurer l'effet des statines sur la HMG-CoA réductase est de mesurer les taux de lanostérol dans la circulation, dont les niveaux sont directement affectés par l'activité de la HMG-CoA réductase (5). Les statines réduisent également la synthèse de plusieurs autres métabolites stéroïdiens, y compris l'ubiquinone (Q10) (4). Le Q10 est un antioxydant essentiel dans la chaîne respiratoire. Dans des données non publiées, nous avons pu montrer que de faibles taux de Q10 dans la circulation sont associés à plus de fatigue chez les personnes âgées et à une moindre force musculaire (Dahlen et al, données non publiées). Les hormones sexuelles sont également des stéroïdes, mais leur synthèse n'est pas significativement affectée par les statines selon des études antérieures chez des sujets sains. Cependant, on ne sait pas si les statines affectent la synthèse des hormones sexuelles chez les patients gravement malades.

Dans une étude Delphi récemment réalisée (6), le consensus était très élevé pour l'arrêt des statines si l'espérance de vie est inférieure à 6 mois, tant pour la prévention primaire que pour la prévention secondaire si aucun événement cardiovasculaire n'est survenu au cours des 12 derniers mois. En revanche, un risque accru d'événements cardiovasculaires a été noté lors de l'arrêt des statines chez les personnes âgées qui ne sont pas en fin de vie (7). Ainsi, il n'est pas clair quand les statines doivent être arrêtées et à quel moment le traitement fait en réalité plus de mal que de bien.

Il existe deux études rétrospectives publiées antérieurement sur l'arrêt des statines chez des patients atteints de cancer avancé en soins palliatifs (8, 9). Dans les deux études, il est démontré qu'il y avait une différence entre les sexes, où le traitement par statines était généralement arrêté plus tôt chez les femmes que chez les hommes. En général, les statines étaient également déprescrites tardivement dans l'évolution de la maladie chez les hommes, en moyenne 1,5 mois avant le décès (9). Dans les deux études, il n'y avait pas d'incidence accrue d'événements cardiovasculaires après l'arrêt des statines - ce qui est en accord avec l'étude randomisée de Kutner et al (2).

Plan du projet STATIC I - STAtin Termination In Cancer, étude I - une étude pilote sur l'arrêt des statines chez des patients atteints de cancer avancé Objectif : Réaliser une étude pilote sur la déprescription précoce du traitement par statines en soins palliatifs (STATIC I), qui peut servir de base pour optimiser la conception d'un futur essai randomisé (STATIC II).

Critère d'évaluation principal : Changement des taux de LDL (mmol/L) après déprescription.

Critères d'évaluation secondaires :

(Les 4 questionnaires EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS et EQ-5D-5L sont décrits à la page suivante.)

• Changement du cholestérol (mmol/L) après arrêt des statines.
• Changement des taux de HDL (mmol/L) après arrêt des statines.
• Survenue d'événements cardiovasculaires après arrêt des statines.
• Changement du lanostérol (nmol/L) après arrêt des statines.
• Changement du Q10 (ng/ml) après arrêt des statines.
• Changement des taux de testostérone (nmol/L) après arrêt des statines.
• Changement de la 25-hydroxyvitamine D (nmol/L) après arrêt des statines.
• Changement de la fatigue mesurée avec l'ESAS. Changement dans le temps et comparé au groupe témoin.
• Changement de la force musculaire mesurée par la poignée de main, et comparé au changement dans le groupe témoin
• Changement de la QdV mesurée avec l'EORTC QLQ-C15-PAL (score 0-100)

Données supplémentaires collectées :

• Satisfaction perçue avec le médicament mesurée par le TSQM-9
• Changement de l'état de santé et de l'économie de la santé mesuré avec l'EQ-5D-5L
• Changement de la charge symptomatique après arrêt des statines mesuré avec l'ESAS (0-10)
• Changements de la pression artérielle après arrêt des statines
• Analyse qualitative d'entretiens semi-structurés pour en savoir plus sur les expériences et les réflexions des participants à l'étude.

Conception de l'étude : Étude pilote prospective. Cette étude constituera la base d'une étude randomisée plus large décrite dans le projet 2 : "STATIC II".

L'étude se termine par l'invitation des participants à des entretiens semi-structurés pour en savoir plus sur leurs expériences de participation à l'étude STATIC I, leurs expériences de la déprescription des statines et des différents questionnaires.

Intervention : Arrêt du traitement par statines au début de l'étude. Période d'étude : 12 semaines Participants : Patients atteints de cancer avancé au stade palliatif, ayant une survie attendue d'un maximum de 1 an mais d'au moins 1 mois, et admis dans une unité de soins à domicile avancés (ASIH) à Stockholms Sjukhem ou ASIH Stockholm Södra. Ces unités ont 300 et 400 patients admis (700 patients au total), ce qui constitue la base du recrutement. Les patients palliatifs admis en ASIH ont un temps de survie médian restant inférieur à 4-5 mois.

Critères d'inclusion groupe intervention : ≥ 18 ans, réponse "Non" à la "question surprise" à 1 an : Seriez-vous surpris si ce patient décédait dans l'année à venir ? (c'est un outil pronostique courant et validé en soins palliatifs), traitement par statines ≥ 3 mois pour la prévention primaire ou secondaire avant l'inclusion dans l'étude Critères d'inclusion groupe témoin : ≥ 18 ans, réponse "Non" à la "question surprise" à 1 an : Seriez-vous surpris si ce patient décédait dans l'année à venir ? (c'est un outil pronostique courant et validé en soins palliatifs), pas de traitement par statines en cours Critères d'exclusion : Troubles cognitifs, ne comprend pas la langue suédoise, hypercholestérolémie familiale homozygote ou double hétérozygote connue, maladie cardiovasculaire active ou risque suffisant de maladie cardiovasculaire active nécessitant un traitement médicamenteux continu par statines (évalué par un spécialiste en cardiologie), symptômes de myosite, autres contre-indications à la poursuite des statines.

Collecte de données : À l'inclusion, les données sur l'âge, le sexe, l'IMC, le tabagisme, le diagnostic principal, les médicaments et les comorbidités sont collectées. Informations sur le traitement par statines (médicaments, dose, durée) groupe intervention). Examen clinique avec pression artérielle (PA), auscultation cardiaque, auscultation pulmonaire.

À l'inclusion et après 2, 4, 8 et 12 semaines groupe intervention :

• Des prélèvements sanguins sont effectués et analysés pour la numération sanguine, CRP, Krea, DFGe, CK, Na, K, Alb, S-cholestérol total, HDL, LDL, lanostérol, Q10, hormones sexuelles et bilan hépatique.
• Mesure de la force musculaire par poignée de main.
• Pression artérielle et état général mesuré avec l'ECOG.

À l'inclusion et après 2, 4, 8 et 12 semaines groupe témoin :

• Mesure de la force musculaire par poignée de main.
• État général mesuré avec l'ECOG.

Aux semaines 2, 4, 8 et 12 (intervention) : Événements indésirables tels qu'hospitalisation, visite aux urgences, nouvel événement cardiovasculaire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, procédure invasive pour événement cardiovasculaire

Quatre questionnaires sont collectés à toutes les occasions pour évaluer 1) la qualité de vie 2) la charge symptomatique, 3) l'économie de la santé et 4) la satisfaction avec le traitement médicamenteux :

• EORTC QLQ C15 PAL - Questionnaire de qualité de vie-15-palliatif est un questionnaire de 15 questions développé pour mesurer la QdV liée à la santé chez les patients atteints de cancer en phase palliative.
• ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) complété par des douleurs musculaires et une faiblesse musculaire. Un questionnaire de 10 questions où les patients évaluent leurs symptômes de 0 à 10 et utilisé en oncologie depuis plus de 20 ans.
• EQ-5D-5L - un questionnaire qui mesure l'état de santé général des patients dans cinq dimensions. Utilisé pour calculer l'économie de la santé.
• TSQM-9 - un instrument pour étudier la satisfaction des patients avec leur médicament dans trois domaines différents : efficacité, commodité et satisfaction avec le médicament actuel.

Dans le groupe témoin : Événements indésirables tels qu'hospitalisation, visite aux urgences, nouvel événement cardiovasculaire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, procédure invasive pour événement cardiovasculaire et seulement ESAS, force musculaire.

Nombre de patients : Groupe intervention n=40 ; groupe témoin n= max 40. Aucun calcul de puissance n'est effectué car il s'agit d'une étude pilote.

Suivi de sécurité : Un spécialiste en cardiologie, Département de cardiologie, Södersjukhuset à Stockholm, fait partie de l'équipe d'étude. Le spécialiste est consulté pour déterminer s'il est sûr pour un patient de participer à l'étude en cas de préoccupations. Il est également consulté pour savoir si les statines doivent être réintroduites dans les scénarios suivants : 1) En prévention primaire : Si le LDL cholestérol dépasse 5,3 mmol/L ; 2) En prévention secondaire si le LDL cholestérol augmente de >50% si le LDL cholestérol > 1,4 au départ ou s'il augmente de >100% si le LDL cholestérol < 1,4 au départ ou 3). Si le médecin de l'étude souhaite pour une autre raison consulter le spécialiste pour discuter de la réintroduction du traitement par statines.

Analyse des risques : Selon les études antérieures, l'arrêt des statines dans ce groupe de patients n'entraîne pas plus d'événements cardiovasculaires et peut même conduire à une meilleure qualité de vie (2, 8, 9). Cependant, un risque accru d'événements cardiovasculaires a été noté lors de l'arrêt des statines chez les personnes âgées qui ne sont pas en fin de vie (7). Grâce à un suivi attentif et un contact étroit avec la clinique de cardiologie de Södersjukhuset, les patients à risque seront identifiés à un stade précoce. Les patients admis en ASIH ont également un temps de survie médian restant inférieur à 4-5 mois. Ainsi, la majorité des participants inclus seront aux derniers stades de la vie.

Approbation éthique : Dnr : 2025-00458-01. Approuvé le 21 janvier 2025. Calendrier : Début de l'étude septembre 2025, dernier patient sorti décembre 2026.

Références

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Reconsidering medication appropriateness for patients late in life. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Statin-induced Myopathy and Ubiquinone Levels in Serum - Results from a Prospective, Observational Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Influence of pravastatin, a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of cholesterol. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Recommendations for Deprescribing of Medication in the Last Phase of Life: An International Delphi Study. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Deprescribing statins, considerations for informed decision making. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Differences in discontinuation of statin treatment in women and men with advanced cancer disease. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Sex-Differences in Discontinuation of Statin Treatment in Cancer Patients the Year before Death. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).