STATIK - Statin-Absetzung bei Krebs (STATIC)

STATIC - Statin-Absetzung bei Krebs

Zweck und Ziele Die Reduzierung der Überbehandlung mit Statinen in der palliativen Krebsversorgung. Zu diesem Zweck wird eine prospektive Pilotstudie bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs durchgeführt, um die Auswirkungen und die Sicherheit der Depreskription von Statinen zu bewerten.

Hypothesen

Die Statin-Behandlung könnte bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs und begrenzter Lebenserwartung (weniger als 1 Jahr) mehr schaden als nützen und sollte früher im Krankheitsverlauf abgesetzt werden, als es heute üblich ist.

Hintergrund Palliativmedizin und Depreskription Die Palliativmedizin zielt darauf ab, bei unheilbaren Krankheiten Linderung von Symptomen zu verschaffen und die Funktionen sowie eine hohe Lebensqualität (QoL) zu erhalten, d. h. "jeden Tag bis zum Tod zu leben". Bei der medizinischen Behandlung in der Palliativversorgung sollten Nebenwirkungen minimiert werden und nicht mögliche positive Effekte überwiegen.

Die Verschreibung von Medikamenten folgt oft klaren Leitlinien. Es gibt jedoch wenige oder keine Leitlinien dafür, wann Medikamente abgesetzt, also depreskribiert werden sollten. Am Lebensende können viele Medikamente direkt schädlich sein. Beispielsweise kann die Lebenserwartung des Patienten kürzer sein als die Zeit, die präventive Medikamente benötigen, um zu wirken, und die Patienten erhalten nur Nebenwirkungen ohne jeglichen Nutzen (1). Eine solche Überbehandlung kann zu unnötigen Nebenwirkungen führen und zu unnötigen Kosten beitragen. Darüber hinaus ist eine hohe Tablettenlast für Patienten oft belastend.

Heute gibt es nur sehr wenige prospektive Studien zur Depreskription. Es gibt jedoch eine randomisierte Studie zur Depreskription von Statinen (2). Diese Studie zeigte, dass die frühe Depreskription von Statinen (im letzten Jahr vor dem Tod) mit einer verbesserten QoL bei Patienten mit früher Statin-Depreskription verbunden war und kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bestand (2). Aufgrund einer hohen Abbrecherquote konnte das primäre Ziel dieser Studie jedoch nicht erreicht werden, nämlich die Sicherheit des Absetzens zu untersuchen. Darüber hinaus wurden in dieser Studie keine Cholesterinwerte gemessen.

Möglicherweise gibt es eine Übermedikation mit Statinen bei Patienten in der palliativen Krebsversorgung, und wahrscheinlich können diese Medikamente oft früher depreskribiert werden. In früheren retrospektiven Studien, die unten beschrieben werden, wird gezeigt, dass Statine oft sehr spät im Krankheitsverlauf depreskribiert werden.

Statine Statine senken den Blutcholesterinspiegel, indem sie die endogene Cholesterinsynthese in der Leber durch Hemmung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase, des geschwindigkeitsregulierenden Enzyms in der Steroidsynthese, hemmen. Während der Statin-Behandlung sinken das Gesamtcholesterin und das LDL-Cholesterin, während das HDL (das "gute" Cholesterin) ansteigt. Es hat sich gezeigt, dass Statine wirksame Medikamente zur Reduzierung von kardiovaskulären Ereignissen und Tod sind (3). Die häufigsten Nebenwirkungen der Statin-Behandlung sind Muskelschwäche, Muskelschmerzen und Muskelermüdung (4).

Die Cholesterinwerte im Blut werden sowohl durch die endogene Synthese in der Leber (die durch Statine gehemmt wird) als auch durch die Ernährung beeinflusst. Der beste Weg, die Wirkung von Statinen auf die HMG-CoA-Reduktase zu messen, ist die Messung der Lanosterol-Spiegel im Kreislauf, deren Spiegel direkt von der Aktivität der HMG-CoA-Reduktase beeinflusst werden (5). Statine reduzieren auch die Synthese mehrerer anderer Steroidmetaboliten, einschließlich Ubichinon (Q10) (4). Q10 ist ein essentielles Antioxidans in der Elektronen. In unveröffentlichten Daten konnten wir zeigen, dass niedrige Q10-Spiegel im Kreislauf mit mehr Müdigkeit bei älteren Menschen und weniger Muskelkraft verbunden sind (Dahlen et al, unveröffentlichte Daten). Sexualhormone sind ebenfalls Steroide, aber ihre Synthese wird nach früheren Studien an gesunden Probanden durch Statine nicht signifikant beeinflusst. Ob Statine jedoch die Synthese von Sexualhormonen bei schwer kranken Patienten beeinflussen, ist nicht bekannt.

In einer kürzlich durchgeführten Delphi-Studie (6) war der Konsens sehr hoch für das Absetzen von Statinen, wenn die Lebenserwartung kürzer als 6 Monate ist, sowohl für primärpräventive Zwecke als auch für Sekundärprävention, wenn in den letzten 12 Monaten kein kardiovaskuläres Ereignis aufgetreten ist. Im Gegensatz dazu wurde ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse festgestellt, wenn Statine bei älteren Menschen, die nicht am Lebensende sind, abgesetzt werden (7). Daher ist nicht klar, wann Statine abgesetzt werden sollten und zu welchem Zeitpunkt die Behandlung tatsächlich mehr schadet als nützt.

Es gibt zwei zuvor veröffentlichte retrospektive Studien zur Statin-Absetzung bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs in der Palliativversorgung (8, 9). In beiden Studien wird gezeigt, dass es einen Geschlechtsunterschied gab, wobei die Statin-Behandlung bei Frauen normalerweise früher abgesetzt wurde als bei Männern. Allgemein wurden Statine auch bei Männern spät im Krankheitsverlauf depreskribiert, im Durchschnitt 1,5 Monate vor dem Tod (9). In beiden Studien gab es keine erhöhte Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen nach der Statin-Absetzung – was mit der randomisierten Studie von Kutner et al (2) übereinstimmt.

Projektplan STATIC I - STAtin Termination In Cancer, Studie I - eine Pilotstudie zur Statin-Absetzung bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs Ziel: Durchführung einer Pilotstudie mit früher Depreskription der Statin-Behandlung in der Palliativversorgung (STATIC I), die als Grundlage für die Optimierung des Designs für eine zukünftige randomisierte Studie (STATIC II) dienen kann.

Primärer Endpunkt: Veränderung der LDL-Spiegel (mmol/L) nach Depreskription.

Sekundäre Endpunkte:

(Die 4 Fragebögen EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS und EQ-5D-5L werden auf der nächsten Seite beschrieben.)

• Veränderung des Cholesterins (mmol/L) nach Statin-Absetzung.
• Veränderung der HDL-Spiegel (mmol/L) nach Statin-Absetzung.
• Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen nach Statin-Absetzung.
• Veränderung von Lanosterol (nmol/L) nach Statin-Absetzung.
• Veränderung von Q10 (ng/ml) nach Statin-Absetzung.
• Veränderungen der Testosteron-Spiegel (nmol/L) nach Statin-Absetzung.
• Veränderung von 25-Hydroxyvitamin D (nmol/L) nach Statin-Absetzung.
• Veränderung der Müdigkeit gemessen mit ESAS. Veränderung über die Zeit und im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• Veränderung der Muskelkraft gemessen durch Handgriffstärke und im Vergleich zur Kontrollgruppe
• Veränderung der QoL gemessen mit EORTC QLQ-C15-PAL (Score 0-100)

Zusätzlich gesammelte Daten:

• Wahrgenommene Zufriedenheit mit der Medikation gemessen durch TSQM-9
• Veränderung des Gesundheitszustands und der Gesundheitsökonomie gemessen mit EQ-5D-5L
• Veränderung der Symptomlast nach Statin-Absetzung gemessen mit ESAS (0-10)
• Veränderungen des Blutdrucks nach Statin-Absetzung
• Qualitative Analyse von halbstrukturierten Interviews, um mehr über die Erfahrungen und Gedanken der Teilnehmer zur Teilnahme an der Studie zu erfahren.

Studiendesign: Prospektive Pilotstudie. Diese Studie bildet die Grundlage für eine größere randomisierte Studie, die in Projekt 2 beschrieben ist: "STATIC II".

Die Studie endet damit, dass die Teilnehmer zu halbstrukturierten Interviews eingeladen werden, um mehr über die Erfahrungen der Teilnehmer an der STATIC I-Studie, ihre Erfahrungen mit der Depreskription von Statinen und die verschiedenen Fragebögen zu erfahren.

Intervention: Absetzen der Statin-Behandlung zu Studienbeginn. Studienzeitraum: 12 Wochen Teilnehmer: Patienten mit fortgeschrittenem Krebs im palliativen Stadium, die eine erwartete Überlebenszeit von maximal 1 Jahr, aber mindestens 1 Monat haben und die in einer Advanced Medical Home Care (ASIH)-Einheit am Stockholms Sjukhem oder ASIH Stockholm Södra aufgenommen sind. Diese Einheiten haben 300 bzw. 400 aufgenommene Patienten (insgesamt 700 Patienten), was die Grundlage für die Rekrutierung bildet. Palliativpatienten, die in ASIH aufgenommen werden, haben eine mediane verbleibende Überlebenszeit von weniger als 4-5 Monaten.

Einschlusskriterien Interventionsgruppe: ≥ 18 Jahre, "Nein"-Antwort auf die "Überraschungsfrage" 1 Jahr: Würden Sie überrascht sein, wenn dieser Patient im nächsten Jahr stirbt? (dies ist ein gängiges und validiertes prognostisches Instrument in der Palliativversorgung), Behandlung mit Statinen ≥ 3 Monate zur Primär- oder Sekundärprävention vor Studienaufnahme Einschlusskriterien Kontrollgruppe: ≥ 18 Jahre, "Nein"-Antwort auf die "Überraschungsfrage" 1 Jahr: Würden Sie überrascht sein, wenn dieser Patient im nächsten Jahr stirbt? (dies ist ein gängiges und validiertes prognostisches Instrument in der Palliativversorgung), keine laufende Statin-Behandlung Ausschlusskriterien: Kognitive Beeinträchtigung, versteht die schwedische Sprache nicht, bekannte homozygote oder doppelt heterozygote familiäre Hypercholesterinämie, aktive kardiovaskuläre Erkrankung oder ausreichendes Risiko für eine aktive kardiovaskuläre Erkrankung, die eine laufende Medikation mit Statinen erfordert (beurteilt durch einen Kardiologie-Spezialisten), Myositis-Symptome, andere Kontraindikationen für die Fortsetzung von Statinen.

Datenerhebung: Bei Aufnahme werden Daten zu Alter, Geschlecht, BMI, Rauchen, Hauptdiagnose, Medikamenten und Komorbiditäten erhoben. Informationen zur Statin-Behandlung (Medikamente, Dosis, Dauer) Interventionsgruppe). Klinische Untersuchung mit Blutdruck (BP), Herzauskultation, Lungenauskultation.

Bei Aufnahme und nach 2, 4, 8 und 12 Wochen Interventionsgruppe:

• Blutproben werden entnommen und analysiert auf Blutstatus, CRP, Krea, eGFR, CK, Na, K, Alb, S-Gesamtcholesterin, HDL, LDL, Lanosterol, Q10, Sexualhormone und Leberstatus.
• Messung der Muskelkraft gemessen durch Handgriffstärke.
• Blutdruck und Performance Status gemessen mit ECOG.

Bei Aufnahme und nach 2, 4, 8 und 12 Wochen Kontrollgruppe:

• Messung der Muskelkraft gemessen durch Handgriffstärke.
• Performance Status gemessen mit ECOG.

Nach 2, 4, 8 und 12 Wochen (Intervention): Unerwünschte Ereignisse wie Krankenhausaufenthalt, Notfall-Krankenhausbesuch, neues kardiovaskuläres Ereignis, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, invasiver Eingriff für kardiovaskuläres Ereignis

Vier Fragebögen werden bei allen Gelegenheiten gesammelt, um 1) Lebensqualität 2) Symptomlast, 3) Gesundheitsökonomie und 4) Zufriedenheit mit der medikamentösen Behandlung zu bewerten:

• EORTC QLQ C15 PAL - Quality of Life Questionnaire-15-Palliative ist ein 15-Fragen-Fragebogen, entwickelt zur Messung der gesundheitsbezogenen QoL bei palliativen Krebspatienten.
• ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) ergänzt mit Muskelschmerzen und Muskelschwäche. Ein Fragebogen mit 10 Fragen, bei dem Patienten ihre Symptome von 0-10 bewerten und der seit über 20 Jahren in der Onkologie verwendet wird.
• EQ-5D-5L - ein Fragebogen, der den allgemeinen Gesundheitszustand von Patienten innerhalb von fünf Dimensionen misst. Wird zur Berechnung der Gesundheitsökonomie verwendet.
• TSQM-9 - ein Instrument zur Untersuchung der Zufriedenheit der Patienten mit der Medikation in drei verschiedenen Domänen: Wirksamkeit, Bequemlichkeit und Zufriedenheit mit der aktuellen Medikation.

In der Kontrollgruppe: Unerwünschte Ereignisse wie Krankenhausaufenthalt, Notfall-Krankenhausbesuch, neues kardiovaskuläres Ereignis, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, invasiver Eingriff für kardiovaskuläres Ereignis und nur ESAS, Muskelkraft.

Anzahl der Patienten: Interventionsgruppe n=40; Kontrollgruppe n= max 40. Keine Power-Berechnung, da es sich um eine Pilotstudie handelt.

Sicherheitsnachverfolgung: Ein Spezialist für Kardiologie, Kardiologie-Abteilung, Södersjukhuset in Stockholm, ist Teil des Studienteams. Der Spezialist wird konsultiert, um festzustellen, ob es für einen Patienten sicher ist, an der Studie teilzunehmen, wenn Bedenken bestehen. Er wird auch konsultiert, ob Statine in folgenden Szenarien wieder aufgenommen werden müssen: 1) Bei Primärprävention: Wenn das LDL-Cholesterin auf über 5,3 mmol/L ansteigt; 2) Bei Sekundärprävention, wenn das LDL-Cholesterin um >50% ansteigt, wenn das LDL-Cholesterin > 1,4 zu Studienbeginn war oder wenn es um >100% ansteigt, wenn das LDL-Cholesterin < 1,4 zu Studienbeginn war oder 3). Wenn der Studienarzt aus einem anderen Grund den Spezialisten für eine Diskussion über die Wiederaufnahme der Statin-Behandlung konsultieren möchte.

Risikoanalyse: Nach früheren Studien führt das Absetzen von Statinen in dieser Patientengruppe nicht zu mehr kardiovaskulären Ereignissen und kann sogar zu einer besseren Lebensqualität führen (2, 8, 9). Es wurde jedoch ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse festgestellt, wenn Statine bei älteren Menschen, die nicht am Lebensende sind, abgesetzt werden (7). Durch sorgfältige Nachverfolgung und engen Kontakt mit der Kardiologie-Klinik am Södersjukhuset werden gefährdete Patienten frühzeitig identifiziert. Patienten, die in ASIH aufgenommen werden, haben auch eine mediane verbleibende Lebenserwartung von weniger als 4-5 Monaten. Somit werden die meisten teilnehmenden Patienten in den letzten Lebensphasen sein.

Ethische Genehmigung: Dnr: 2025-00458-01. Genehmigt am 21. Januar 2025. Zeitplan: Studienstart September 2025, letzter Patient aus Dezember 2026.

Referenzen

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Reconsidering medication appropriateness for patients late in life. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Statin-induced Myopathy and Ubiquinone Levels in Serum - Results from a Prospective, Observational Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Influence of pravastatin, a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of cholesterol. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Recommendations for Deprescribing of Medication in the Last Phase of Life: An International Delphi Study. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Deprescribing statins, considerations for informed decision making. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Differences in discontinuation of statin treatment in women and men with advanced cancer disease. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Sex-Differences in Discontinuation of Statin Treatment in Cancer Patients the Year before Death. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).