STATIC - Statiinien lopettaminen syövän hoidossa (STATIC)

STATIC - statiinien lopettaminen syöpäpotilailla

Tarkoitus ja tavoitteet Vähentää statiinien ylilääkitystä palliatiivisessa syöpähoidossa. Tätä tarkoitusta varten suoritetaan etenevä pilottitutkimus edenneen syövän potilailla arvioidakseen statiinien depreskriboinnin vaikutuksia ja turvallisuutta.

Hypoteesit

Statiinihoidosta saattaa olla enemmän haittaa kuin hyötyä edenneen syövän potilailla, joilla on rajallinen elinajanodote (alle 1 vuosi), ja sitä tulisi lopettaa aiemmin sairauden kulussa kuin nykykäytäntö on.

Tausta Palliatiivinen hoito ja depreskribointi Palliatiivisen hoidon tavoitteena on lievittää oireita parantumattomissa sairauksissa ja ylläpitää toimintakykyä sekä korkeaa elämänlaatua (QoL), eli "elää jokaista päivää kuolemaan asti". Palliatiivisen hoidon lääkehoitossa sivuvaikutukset tulisi minimoida, eikä niiden pitäisi olla mahdollisia hyötyjä suurempia.

Lääkkeiden määrääminen noudattaa usein selkeitä hoitosuosituksia. Kuitenkin on vähän tai ei ollenkaan ohjeita siitä, milloin lääkkeet tulisi lopettaa eli depreskriboida. Elämän loppuvaiheessa monet lääkkeet voivat olla suoraan haitallisia. Esimerkiksi potilaan elinajanodote saattaa olla lyhyempi kuin se aika, joka ennaltaehkäisevien lääkkeiden vaikutuksen saavuttamiseen vaaditaan, ja potilaat saavat vain sivuvaikutuksia ilman hyötyjä (1). Tällainen ylilääkitys voi johtaa tarpeettomiin haittavaikutuksiin ja aiheuttaa tarpeettomia kustannuksia. Lisäksi suuri lääkemäärä on usein potilaille vaivalloinen.

Tänä päivänä depreskriboinnista on tehty hyvin vähän eteneviä tutkimuksia. Kuitenkin on yksi satunnaistettu tutkimus statiinien depreskriboinnista (2). Tämä tutkimus osoitti, että statiinien varhainen depreskribointi (viimeinen vuosi ennen kuolemaa) liittyi parantuneeseen elämänlaatuun niillä potilailla, joilla statiinit lopetettiin varhain, eikä sydän- ja verisuonitapahtumien riski lisääntynyt (2). Kuitenkin suuren keskeyttämisprosentin vuoksi tämän tutkimuksen ensisijaista tavoitetta ei voitu täyttää, eli lopettamisen turvallisuuden tutkimista. Lisäksi kyseisessä tutkimuksessa ei mitattu kolesterolipitoisuuksia.

Palliatiivisen syöpähoidon potilailla saattaa olla statiinien ylilääkitystä, ja todennäköisesti näitä lääkkeitä voidaan usein depreskriboida aiemmin. Aiemmissa alla kuvatuissa retrospektiivisissä tutkimuksissa on osoitettu, että statiinit depreskriboidaan usein hyvin myöhään sairauden kulussa.

Statiinit Statiinit alentavat veren kolesterolipitoisuutta estämällä kolesterolin endogeenista synteesiä maksassa estämällä entsyymiä HMG-CoA-reduktaasia, joka on steroidisynteesin nopeutta säätelevä entsyymi. Statiinihoidon aikana kokonaiskolesteroli ja LDL-kolesteroli laskevat, kun taas HDL ("hyvä" kolesteroli) nousee. On osoitettu, että statiinit ovat tehokkaita lääkkeitä sydän- ja verisuonitapahtumien ja kuoleman vähentämisessä (3). Yleisimmät statiinihoidon sivuvaikutukset ovat lihasheikkous, lihassärky ja lihasuupistus (4).

Veren kolesterolipitoisuuksiin vaikuttavat sekä maksan endogeeninen synteesi (jota statiinit estävät) että ruokavalio. Paras tapa mitata statiinien vaikutusta HMG-CoA-reduktaasiin on mitata lanosterolin pitoisuuksia verenkierrossa, sillä nämä pitoisuudet vaikuttuvat suoraan HMG-CoA-reduktaasin aktiivisuudesta (5). Statiinit vähentävät myös useiden muiden steroidimetaboliittien, mukaan lukien ubikvinonin (Q10), synteesiä (4). Q10 on tärkeä antioksidantti elektroninsiirrossa. Julkaisemattomissa aineistoissamme pystyimme osoittamaan, että matalat Q10-pitoisuudet verenkierrossa liittyvät enemmän väsymykseen vanhuksilla ja vähemmän lihasvoimaan (Dahlen ym., julkaisematon aineisto). Sukupuolihormonit ovat myös steroideja, mutta niiden synteesiä ei statiinien mukaan aiempien terveillä koehenkilöillä tehtyjen tutkimusten mukaan merkittävästi vaikuta. Kuitenkaan ei tiedetä, vaikuttavatko statiinit sukupuolihormonien synteesiin vakavasti sairailla potilailla.

Äskettäin suoritetussa Delfi-tutkimuksessa (6) yksimielisyys oli erittäin korkea statiinien lopettamiselle, jos elinajanodote on lyhyempi kuin 6 kuukautta, sekä ensisijaisen ehkäisyn tarkoituksessa että toissijaisen ehkäisyn tapauksessa, jos sydän- ja verisuonitapahtumaa ei ole tapahtunut viimeisten 12 kuukauden aikana. Sen sijaan on havaittu lisääntynyt sydän- ja verisuonitapahtumien riski, kun statiinit lopetetaan vanhuksilla, jotka eivät ole elämänsä loppuvaiheessa (7). Näin ollen ei ole selvää, milloin statiinit tulisi lopettaa ja missä vaiheessa hoito itse asiassa aiheuttaa enemmän haittaa kuin hyötyä.

On kaksi aiemmin julkaistua retrospektiivistä tutkimusta statiinien lopettamisesta edenneen syövän potilailla palliatiivisessa hoidossa (8, 9). Molemmissa tutkimuksissa osoitetaan, että oli sukupuoliero, jossa statiinihoidon yleensä lopetettiin aiemmin naisilla kuin miehillä. Yleisesti statiinit depreskriboitiin myös myöhään sairauden kulussa miehillä, keskimäärin 1,5 kuukautta ennen kuolemaa (9). Molemmissa tutkimuksissa ei havaittu lisääntynyttä sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantuvuutta statiinien lopettamisen jälkeen - mikä on yhteneväistä Kutnerin ym. satunnaistetun tutkimuksen kanssa (2).

Hankesuunnitelma STATIC I - STAtin Termination In Cancer, tutkimus I - pilottitutkimus statiinien lopettamisesta edenneen syövän potilailla Tavoite: Suorittaa pilottitutkimus statiinihoidon varhaisesta depreskriboinnista palliatiivisessa hoidossa (STATIC I), joka voi toimia perustana tulevan satunnaistetun tutkimuksen (STATIC II) suunnittelun optimoimiselle.

Ensisijainen loppupiste: LDL-tason muutos (mmol/l) depreskriboinnin jälkeen.

Toissijaiset loppupisteet:

(Neljä kyselylomaketta EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS ja EQ-5D-5L kuvataan seuraavalla sivulla.)

• Kolesterolin muutos (mmol/l) statiinien lopettamisen jälkeen.
• HDL-tason muutos (mmol/l) statiinien lopettamisen jälkeen.
• Sydän- ja verisuonitapahtumien esiintyminen statiinien lopettamisen jälkeen.
• Lanosterolin muutos (nmol/l) statiinien lopettamisen jälkeen.
• Q10:n muutos (ng/ml) statiinien lopettamisen jälkeen.
• Testosteronitasojen muutokset (nmol/l) statiinien lopettamisen jälkeen.
• 25-hydroksivitamiini D:n muutos (nmol/l) statiinien lopettamisen jälkeen.
• Väsymyksen muutos mitattuna ESAS:lla. Muutos ajan myötä ja verrattuna kontrolliryhmään.
• Lihasvoiman muutos mitattuna kädengripillä ja verrattuna kontrolliryhmän muutokseen
• Elämänlaadun muutos mitattuna EORTC QLQ-C15-PAL:lla (pistemäärä 0-100)

Lisäksi kerätty tieto:

• Lääkitykseen liittyvä tyytyväisyys mitattuna TSQM-9:llä
• Terveydentilan ja terveystalouden muutos mitattuna EQ-5D-5L:llä
• Oirekuormituksen muutos statiinien lopettamisen jälkeen mitattuna ESAS:lla (0-10)
• Verenpaineen muutos statiinien lopettamisen jälkeen
• Laadullinen analyysi puolistrukturoiduista haastatteluista selvittääkseen lisää osallistujien kokemuksista ja ajatuksista tutkimukseen osallistumisesta.

Tutkimussuunnitelma: Etenevä pilottitutkimus. Tämä tutkimus muodostaa perustan suuremmalle satunnaistetulle tutkimukselle, joka kuvataan hankkeessa 2: "STATIC II".

Tutkimus päättyy siihen, että osallistujat kutsutaan puolistrukturoituihin haastatteluihin selvittääkseen lisää osallistujien kokemuksista STATIC I -tutkimukseen osallistumisesta, heidän kokemuksistaan statiinien depreskriboinnista ja eri kyselylomakkeista.

Interventio: Statiinihoidon lopettaminen tutkimuksen alussa. Tutkimusjakso: 12 viikkoa Osallistujat: Edenneen syövän potilaat palliatiivisessa vaiheessa, joilla on enimmillään 1 vuoden, mutta vähintään 1 kuukauden odotettu selviytyminen ja jotka on otettu hoitoon kehittyneen kotihoidon (ASIH) yksikköön Stockholms Sjukhemissä tai ASIH Stockholm Södra:ssa. Näillä yksiköillä on 300 ja 400 potilasta hoidossa (yhteensä 700 potilasta), mikä muodostaa perustan rekrytoinnille. Palliatiivisiin potilaisiin, jotka otetaan ASIH:hon, on keskimäärin jäljellä oleva elinaika alle 4-5 kuukautta.

Sisällytyskriteerit interventioryhmälle: ≥ 18 vuotta, "Ei"-vastaus "yllätyskysymykseen" 1 vuosi: Olisitko yllättynyt, jos tämä potilas kuolisi seuraavan vuoden aikana? (tämä on yleinen ja validoitu ennustetyökalu palliatiivisessa hoidossa), statiinihoidossa ≥ 3 kuukautta ensisijaisen tai toissijaisen ehkäisyn vuoksi ennen tutkimukseen sisällyttämistä Sisällytyskriteerit kontrolliryhmälle: ≥ 18 vuotta, "Ei"-vastaus "yllätyskysymykseen" 1 vuosi: Olisitko yllättynyt, jos tämä potilas kuolisi seuraavan vuoden aikana? (tämä on yleinen ja validoitu ennustetyökalu palliatiivisessa hoidossa), ei meneillään olevaa statiinihoidota Poissulkemiskriteerit: Kognitiivinen heikentyminen, ei ymmärrä ruotsin kieltä, tunnettu homotsygoottinen tai kaksoisheterotsygoottinen perinnöllinen hyperkolesterolemia, aktiivinen sydän- ja verisuonitauti tai riittävä riski aktiiviseen sydän- ja verisuonitauteihin, joka edellyttää meneillään olevaa statiinilääkitystä (arvioitu kardiologian erikoislääkärin toimesta), myosiitti-oireet, muut kontraindikaatiot statiinien jatkamiseen.

Tietojen keruu: Sisällyttämisessä kerätään tietoja iästä, sukupuolesta, painoindeksistä (BMI), tupakoinnista, päädiagnoosista, lääkityksestä ja komorbiditeeteista. Tietoja statiinihoidosta (lääkkeet, annos, kuinka kauan) interventioryhmälle). Kliininen tutkimus verenpaineella (BP), sydämen auskultaatio, keuhkojen auskultaatio.

Sisällyttämisessä ja 2, 4, 8 ja 12 viikon jälkeen interventioryhmälle:

• Verinäytteet otetaan ja analysoidaan veritilaan, CRP:hen, kreatiniiniin, eGFR:ään, CK:hon, natriumiin, kaliumiin, albumiiniin, S-kokonaiskolesteroliin, HDL:ään, LDL:ään, lanosteroliin, Q10:een, sukupuolihormoneihin ja maksatilaan.
• Lihasvoiman mittaus mitattuna kädengripillä.
• Verenpaine ja suorituskyky mitattuna ECOG:lla.

Sisällyttämisessä ja 2, 4, 8 ja 12 viikon jälkeen kontrolliryhmälle:

• Lihasvoiman mittaus mitattuna kädengripillä.
• Suorituskyky mitattuna ECOG:lla.

2, 4, 8 ja 12 viikon kohdalla (interventio): Haittatapahtumat kuten sairaalahoito, päivystyssairaalakäynti, uusi sydän- ja verisuonitapahtuma, keuhkoembolia, syvä laskimotukos, invasiivinen toimenpide sydän- ja verisuonitapahtuman vuoksi

Neljä kyselylomaketta kerätään kaikissa tilanteissa arvioimaan 1) elämänlaatua 2) oirekuormitusta, 3) terveystaloutta ja 4) tyytyväisyyttä lääkehoitoon:

• EORTC QLQ C15 PAL - Quality of Life Questionnaire-15-Palliative on 15 kysymyksen kyselylomake, joka on kehitetty mittaamaan terveyteen liittyvää elämänlaatua palliatiivisen syövän potilailla.
• ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) täydennettynä lihaskivulla ja lihasheikkoudella. Kyselylomake, jossa on 10 kysymystä, joissa potilaat arvioivat oireitaan asteikolla 0-10 ja jota on käytetty onkologiassa yli 20 vuotta.
• EQ-5D-5L - kyselylomake, joka mittaa potilaiden yleistä terveydentilaa viidessä ulottuvuudessa. Käytetään terveystalouden laskemiseen.
• TSQM-9 - instrumentti potilaiden tyytyväisyyden tutkimiseen lääkitykseen kolmella eri alueella: tehokkuus, käytännöllisyys ja tyytyväisyys nykyiseen lääkitykseen.

Kontrolliryhmässä: Haittatapahtumat kuten sairaalahoito, päivystyssairaalakäynti, uusi sydän- ja verisuonitapahtuma, keuhkoembolia, syvä laskimotukos, invasiivinen toimenpide sydän- ja verisuonitapahtuman vuoksi ja vain ESAS, lihasvoima.

Potilaiden määrä: Interventioryhmä n=40; kontrolliryhmä n= enintään 40. Tehotta lasketaan, koska tämä on pilottitutkimus.

Turvallisuusseuranta: Kardiologian erikoislääkäri, Kardiologian osasto, Södersjukhuset Tukholmassa, on osa tutkimusryhmää. Erikoislääkäriä kuullaan määrittämään, onko potilaalle turvallista osallistua tutkimukseen, jos on huolia. Häntä kuullaan myös siitä, tarvitaanko statiineja aloittaa uudelleen seuraavissa tilanteissa: 1) Ensisijaisessa ehkäisyssä: Jos LDL-kolesteroli nousee yli 5,3 mmol/l; 2) Toissijaisessa ehkäisyssä, jos LDL-kolesteroli nousee >50 %, jos LDL-kolesteroli > 1,4 alkuarvona tai jos se nousee >100 %, jos LDL-kolesteroli < 1,4 alkuarvona tai 3). Jos tutkimuslääkäri toisesta syystä haluaa kuulla erikoislääkärin mielipidettä keskustellakseen statiinihoidon uudelleenaloittamisesta.

Riskanalyysi: Aiempiin tutkimuksiin perustuen statiinien lopettaminen tässä potilasryhmässä ei johda enempään sydän- ja verisuonitapahtumiin ja voi jopa johtaa parempaan elämänlaatuun (2, 8, 9). Kuitenkin on havaittu lisääntynyt sydän- ja verisuonitapahtumien riski, kun statiinit lopetetaan vanhuksilla, jotka eivät ole elämänsä loppuvaiheessa (7). Huolellisen seurannan ja läheisen yhteydenpidon kautta Södersjukhusetin kardiologiaklinikan kanssa riskialttiit potilaat tunnistetaan varhaisessa vaiheessa. ASIH:hon otetuilla potilailla on myös keskimäärin jäljellä oleva elinajanodote alle 4-5 kuukautta. Näin ollen suurin osa osallistujista on elämänsä viimeisissä vaiheissa.

Eettinen hyväksyntä: Dnr: 2025-00458-01. Hyväksytty 21. tammikuuta 2025. Aikajana: Tutkimuksen alku syyskuu 2025, viimeinen potilas ulos joulukuu 2026.

Viitteet

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Reconsidering medication appropriateness for patients late in life. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Statin-induced Myopathy and Ubiquinone Levels in Serum - Results from a Prospective, Observational Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Influence of pravastatin, a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of cholesterol. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Recommendations for Deprescribing of Medication in the Last Phase of Life: An International Delphi Study. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Deprescribing statins, considerations for informed decision making. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Differences in discontinuation of statin treatment in women and men with advanced cancer disease. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Sex-Differences in Discontinuation of Statin Treatment in Cancer Patients the Year before Death. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).