STATIC - Interrupção de Estatinas no Cancro (STATIC)

STATIC - cessação de estatinas no cancro

Objetivo e Finalidades Reduzir o sobretratamento com estatinas nos cuidados paliativos oncológicos. Para tal, é realizado um estudo piloto prospetivo em doentes com cancro avançado para avaliar os efeitos e a segurança da desprescrição de estatinas.

Hipóteses

O tratamento com estatinas pode causar mais prejuízos do que benefícios em doentes com cancro avançado e uma esperança de vida limitada (inferior a 1 ano) e deve ser interrompido mais cedo na trajetória da doença do que é prática padrão atualmente.

Enquadramento Cuidados Paliativos e desprescrição A medicina paliativa visa proporcionar alívio dos sintomas em doenças incuráveis e manter as funções e uma elevada qualidade de vida (QdV), ou seja, "viver cada dia até morrer". No tratamento médico em cuidados paliativos, os efeitos secundários devem ser minimizados e não devem superar os possíveis efeitos benéficos.

A prescrição de medicamentos segue frequentemente diretrizes claras. No entanto, existem poucas ou nenhumas diretrizes sobre quando os medicamentos devem ser interrompidos, ou seja, desprescritos. No final da vida, muitos medicamentos podem ser diretamente prejudiciais. Por exemplo, a esperança de vida do doente pode ser mais curta do que o tempo necessário para que os medicamentos preventivos tenham efeito, e os doentes apenas terão efeitos secundários sem quaisquer benefícios (1). Este sobretratamento pode levar a efeitos adversos desnecessários e contribuir para custos desnecessários. Além disso, uma grande carga de comprimidos é muitas vezes problemática para os doentes.

Atualmente, existem muito poucos estudos prospetivos realizados sobre desprescrição. No entanto, existe um ensaio randomizado sobre a desprescrição de estatinas (2). Este estudo mostrou que a desprescrição precoce de estatinas (no último ano antes da morte) estava associada a uma melhoria da QdV entre os doentes com desprescrição precoce de estatinas e nenhum aumento do risco de eventos cardiovasculares (2). No entanto, devido a uma elevada taxa de desistência, o objetivo principal deste estudo não pôde ser cumprido, ou seja, estudar a segurança da descontinuação. Além disso, nesse estudo não foram medidos os níveis de colesterol.

Pode haver uma sobredosagem de estatinas em doentes em cuidados paliativos oncológicos e provavelmente estes medicamentos podem muitas vezes ser desprescritos mais cedo. Em estudos retrospetivos anteriores, descritos abaixo, mostra-se que as estatinas são frequentemente desprescritas muito tarde na trajetória da doença.

Estatinas As estatinas reduzem os níveis de colesterol no sangue ao inibir a síntese endógena de colesterol no fígado, inibindo a enzima HMG CoA redutase, a enzima reguladora da taxa na síntese de esteroides. Durante o tratamento com estatinas, o colesterol total e o LDL-colesterol diminuem, enquanto o HDL (o colesterol "bom") aumenta. As estatinas demonstraram ser medicamentos eficazes na redução de eventos cardiovasculares e da morte (3). Os efeitos secundários mais comuns do tratamento com estatinas são fraqueza muscular, dor muscular e fadiga muscular (4).

Os níveis de colesterol no sangue são afetados tanto pela síntese endógena no fígado (que é inibida pelas estatinas) como pela dieta. A melhor forma de medir o efeito das estatinas na HMG-CoA redutase é medir os níveis de lanosterol na circulação, cujos níveis são diretamente afetados pela atividade da HMG-CoA redutase (5). As estatinas também reduzem a síntese de vários outros metabolitos esteroides, incluindo a ubiquinona (Q10) (4). O Q10 é um antioxidante essencial na cadeia de transporte de eletrões. Em dados não publicados, pudemos mostrar que níveis baixos de Q10 na circulação estão associados a mais fadiga em idosos e menos força muscular (Dahlen et al, dados não publicados). As hormonas sexuais também são esteroides, mas a sua síntese não é significativamente afetada pelas estatinas, de acordo com estudos anteriores em indivíduos saudáveis. No entanto, não se sabe se as estatinas afetam a síntese de hormonas sexuais em doentes gravemente doentes.

Num estudo Delphi recentemente realizado (6), o consenso foi muito elevado para a descontinuação de estatinas se a esperança de vida for inferior a 6 meses, tanto para fins de prevenção primária como para prevenção secundária se não tiver ocorrido nenhum evento cardiovascular nos últimos 12 meses. Em contraste, foi notado um aumento do risco de eventos cardiovasculares ao descontinuar estatinas em idosos que não estão no final da vida (7). Assim, não é claro quando as estatinas devem ser descontinuadas e em que momento o tratamento, de facto, causa mais prejuízos do que benefícios.

Existem dois estudos retrospetivos publicados anteriormente sobre a descontinuação de estatinas em doentes com cancro avançado em cuidados paliativos (8, 9). Em ambos os estudos, demonstra-se que havia uma diferença entre sexos, onde o tratamento com estatinas era geralmente descontinuado mais cedo em mulheres do que em homens. Geralmente, as estatinas também foram desprescritas tarde na trajetória da doença em homens, em média 1,5 meses antes da morte (9). Em ambos os estudos, não houve aumento da incidência de eventos cardiovasculares após a descontinuação de estatinas - o que está em concordância com o estudo randomizado de Kutner et al (2).

Plano do projeto STATIC I - STAtin Termination In Cancer, estudo I - um estudo piloto de cessação de estatinas em doentes com cancro avançado Objetivo: Realizar um estudo piloto com desprescrição precoce do tratamento com estatinas em cuidados paliativos (STATIC I), que pode servir de base para otimizar o desenho de um futuro ensaio randomizado (STATIC II).

Desfecho primário: Alteração nos níveis de LDL (mmol/L) após desprescrição.

Desfechos secundários:

(Os 4 questionários EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS e EQ-5D-5L são descritos na página seguinte.)

• Alteração no colesterol (mmol/L) após cessação de estatinas.
• Alteração nos níveis de HDL (mmol/L) após cessação de estatinas.
• Ocorrência de eventos cardiovasculares após cessação de estatinas.
• Alteração no lanosterol (nmol/L) após cessação de estatinas.
• Alteração no Q10 (ng/ml) após cessação de estatinas.
• Alterações nos níveis de testosterona (nmol/L) após cessação de estatinas.
• Alteração na 25-hidroxivitamina D (nmol/L) após cessação de estatinas.
• Alteração na fadiga medida com o ESAS. Alteração ao longo do tempo e comparada com o grupo de controlo.
• Alteração na força muscular medida pela preensão manual, e comparada com a alteração no grupo de controlo.
• Alteração na QdV medida com o EORTC QLQ-C15-PAL (pontuação 0-100).

Dados adicionais recolhidos:

• Satisfação percecionada com a medicação medida pelo TSQM-9.
• Alteração no estado de saúde e economia da saúde medida com o EQ-5D-5L.
• Alteração na carga de sintomas após cessação de estatinas medida com o ESAS (0-10).
• Alterações na pressão arterial após cessação de estatinas.
• Análise qualitativa de entrevistas semiestruturadas para descobrir mais sobre as experiências e pensamentos dos participantes sobre a participação no estudo.

Desenho do estudo: Estudo piloto prospetivo. Este estudo constituirá a base de um estudo randomizado maior descrito no projeto 2: "STATIC II".

O estudo termina com os participantes a serem convidados para entrevistas semiestruturadas para descobrir mais sobre as experiências dos participantes na participação no estudo STATIC I, as suas experiências com a desprescrição de estatinas e os diferentes questionários.

Intervenção: Descontinuação do tratamento com estatinas no início do estudo. Período do estudo: 12 semanas Participantes: Doentes com cancro avançado em fase paliativa, que têm uma sobrevida esperada máxima de 1 ano, mas pelo menos 1 mês, e que estão internados numa unidade de Cuidados Médicos Domiciliários Avançados (ASIH) no Stockholms Sjukhem ou ASIH Stockholm Södra. Estas unidades têm 300 e 400 doentes internados (700 doentes no total), o que constitui a base para o recrutamento. Os doentes paliativos internados no ASIH têm um tempo de sobrevida mediano restante inferior a 4-5 meses.

Critérios de inclusão grupo de intervenção: ≥ 18 anos, resposta "Não" à "pergunta-surpresa" de 1 ano: Ficaria surpreendido se este doente morresse no próximo ano? (esta é uma ferramenta prognóstica comum e validada em cuidados paliativos), tratamento com estatinas ≥ 3 meses para prevenção primária ou secundária antes da inclusão no estudo. Critérios de inclusão grupo de controlo: ≥ 18 anos, resposta "Não" à "pergunta-surpresa" de 1 ano: Ficaria surpreendido se este doente morresse no próximo ano? (esta é uma ferramenta prognóstica comum e validada em cuidados paliativos), sem tratamento com estatinas em curso. Critérios de exclusão: Défice cognitivo, não compreende a língua sueca, hipercolesterolemia familiar homozigótica ou duplamente heterozigótica conhecida, doença cardiovascular ativa ou risco suficiente de doença cardiovascular ativa que exija medicação em curso com estatinas (avaliado por um especialista em cardiologia), sintomas de miosite, outras contraindicações para continuar estatinas.

Recolha de dados: Na inclusão, são recolhidos dados sobre idade, sexo, IMC, tabagismo, diagnóstico principal, medicação e comorbilidades. Informação sobre o tratamento com estatinas (medicamentos, dose, há quanto tempo) grupo de intervenção). Exame clínico com pressão arterial (PA), auscultação cardíaca, auscultação pulmonar.

Na inclusão e após 2, 4, 8 e 12 semanas grupo de intervenção:

• São colhidas amostras de sangue e analisadas para hemograma, PCR, Krea, TFGe, CK, Na, K, Alb, S-colesterol total, HDL, LDL, lanosterol, Q10, hormonas sexuais e estado hepático.
• Medição da força muscular medida pela preensão manual.
• Pressão arterial e estado de performance medido com ECOG.

Na inclusão e após 2, 4, 8 e 12 semanas grupo de controlo:

• Medição da força muscular medida pela preensão manual.
• Estado de performance medido com ECOG.

Ao fim de 2, 4, 8 e 12 semanas (intervenção): Eventos adversos como hospitalização, visita hospitalar de emergência, novo evento cardiovascular, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, procedimento invasivo para evento cardiovascular.

São recolhidos quatro questionários em todas as ocasiões para avaliar 1) qualidade de vida 2) carga de sintomas, 3) economia da saúde e 4) satisfação com o tratamento medicamentoso:

• EORTC QLQ C15 PAL - Questionário de Qualidade de Vida-15-Paliativo é um questionário de 15 perguntas desenvolvido para medir a QdV relacionada com a saúde em doentes oncológicos paliativos.
• ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) complementado com dor muscular e fraqueza muscular. Um questionário com 10 perguntas em que os doentes classificam os seus sintomas de 0-10 e tem sido usado em oncologia há mais de 20 anos.
• EQ-5D-5L - um questionário que mede o estado geral de saúde dos doentes dentro de cinco dimensões. Usado para calcular a economia da saúde.
• TSQM-9 - um instrumento para estudar a satisfação dos doentes com a medicação em três domínios diferentes: eficácia, conveniência e satisfação com a medicação atual.

No grupo de controlo: Eventos adversos como hospitalização, visita hospitalar de emergência, novo evento cardiovascular, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, procedimento invasivo para evento cardiovascular e apenas ESAS, força muscular.

Número de doentes: Grupo de intervenção n=40; grupo de controlo n= máximo 40. Não é feito cálculo de poder estatístico, pois este é um estudo piloto.

Segurança do seguimento: Um especialista em cardiologia, Departamento de Cardiologia, Södersjukhuset em Estocolmo, faz parte da equipa do estudo. O especialista é consultado para determinar se é seguro para um doente participar no estudo se houver preocupações. É também consultado se as estatinas precisam de ser reiniciadas no seguinte cenário: 1) Na prevenção primária: Se o colesterol LDL subir para acima de 5,3 mmol/L; 2) Na prevenção secundária se o colesterol LDL aumentar >50% se o colesterol LDL > 1,4 no início ou se aumentar >100% se o colesterol LDL < 1,4 no início ou 3). Se o médico do estudo por outro motivo desejar consultar o especialista para uma discussão sobre o reinício do tratamento com estatinas.

Análise de risco: De acordo com estudos anteriores, descontinuar estatinas neste grupo de doentes não leva a mais eventos cardiovasculares e pode até levar a uma melhor qualidade de vida (2, 8, 9). No entanto, foi notado um aumento do risco de eventos cardiovasculares quando as estatinas são descontinuadas em idosos que não estão no final da vida (7). Através de um seguimento cuidadoso e contacto próximo com a clínica de cardiologia no Södersjukhuset, os doentes em risco serão identificados numa fase inicial. Os doentes internados no ASIH também têm uma esperança de vida mediana restante inferior a 4-5 meses. Assim, a maioria dos participantes incluídos estará nas fases finais da vida.

Aprovação ética: Dnr: 2025-00458-01. Aprovado em 21 de janeiro de 2025. Cronograma: Início do estudo setembro de 2025, último doente sai em dezembro de 2026.

Referências

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Reconsidering medication appropriateness for patients late in life. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Statin-induced Myopathy and Ubiquinone Levels in Serum - Results from a Prospective, Observational Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Influence of pravastatin, a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of cholesterol. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Recommendations for Deprescribing of Medication in the Last Phase of Life: An International Delphi Study. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Deprescribing statins, considerations for informed decision making. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Differences in discontinuation of statin treatment in women and men with advanced cancer disease. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Sex-Differences in Discontinuation of Statin Treatment in Cancer Patients the Year before Death. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).