STATISK - Statinavslut vid cancer (STATIC)

STATIC - statinavslut vid cancer

Syfte och mål Att minska överbehandling av statiner i palliativ cancervård. För detta ändamål genomförs en prospektiv pilotstudie på patienter med avancerad cancer för att utvärdera effekter och säkerhet av att depreskribera statiner.

Hypoteser

Statinbehandling kan göra mer skada än nytta hos patienter med avancerad cancer med begränsad livsförväntan (mindre än 1 år) och bör avbrytas tidigare i sjukdomsförloppet än vad som är standardpraxis idag.

Bakgrund Palliativ vård och depreskriberande Palliativ medicin syftar till att lindra symtom vid obotliga sjukdomar och att bibehålla funktioner och en hög livskvalitet (QoL), dvs. "att leva varje dag tills man dör". Vid medicinsk behandling i palliativ vård bör biverkningar minimeras och inte överväga eventuella fördelaktiga effekter.

Förskrivning av läkemedel följer ofta tydliga riktlinjer. Det finns dock få eller inga riktlinjer för när läkemedel ska avbrytas, dvs. depreskriberas. I livets slutskede kan många läkemedel vara direkt skadliga. Som exempel kan patientens livsförväntan vara kortare än den tid som krävs för att förebyggande läkemedel ska ha effekt och patienterna får då endast biverkningar utan några fördelar (1). Sådan överbehandling kan leda till onödiga biverkningar och bidra till onödiga kostnader. Dessutom är en stor tablettbörda ofta besvärlig för patienter.

Idag finns det mycket få prospektiva studier genomförda på depreskriberande. Det finns dock en randomiserad studie om depreskriberande av statiner (2). Denna studie visade att tidigt depreskriberande av statiner (det sista året före döden) var associerat med förbättrad QoL hos patienter med tidigt statindepreskriberande och ingen ökad risk för hjärt-kärlhändelser (2). På grund av en stor utfallsfrekvens kunde dock studiens primära syfte inte uppfyllas, dvs. att studera säkerheten vid avbrott. Dessutom mättes inga kolesterolvärden i den studien.

Det kan finnas en övermedicinering av statiner hos patienter i palliativ cancervård och förmodligen kan dessa läkemedel ofta depreskriberas tidigare. I tidigare retrospektiva studier, som beskrivs nedan, visas att statiner ofta depreskriberas mycket sent i sjukdomsförloppet.

Statiner Statiner sänker blodets kolesterolvärden genom att hämma den endogena syntesen av kolesterol i levern genom att hämma enzymet HMG CoA-reduktas, det hastighetsreglerande enzymet i steroid syntes. Under statinbehandling minskar total-kolesterol och LDL-kolesterol, medan HDL (det "goda" kolesterolet) ökar. Statiner har visat sig vara effektiva läkemedel för att minska hjärt-kärlhändelser och död (3). De vanligaste biverkningarna av statinbehandling är muskelsvaghet, muskelvärk och muskeltrötthet (4).

Kolesterolvärden i blodet påverkas både av den endogena syntesen i levern (som hämmas av statiner) men också av kost. Det bästa sättet att mäta effekten av statiner på HMG-CoA-reduktas är att mäta nivåerna av lanosterol i cirkulationen, vilka nivåer direkt påverkas av aktiviteten hos HMG-CoA-reduktas (5). Statiner minskar också syntesen av flera andra steroidmetaboliter, inklusive ubikinon (Q10) (4). Q10 är en essentiell antioxidant i elektron. I opublicerade data kunde vi visa att låga nivåer av Q10 i cirkulationen är associerade med mer trötthet hos äldre och mindre muskelstyrka (Dahlen et al, opublicerade data). Könshormoner är också steroider, men deras syntes påverkas inte signifikant av statiner enligt tidigare studier på friska försökspersoner. Om statiner påverkar syntesen av könshormoner hos svårt sjuka patienter är dock inte känt.

I en nyligen genomförd Delfi-studie (6) var konsensus mycket högt för avbrott av statiner om livsförväntan är kortare än 6 månader, både för primärpreventiva syften och för sekundärprevention om ingen hjärt-kärlhändelse har inträffat under de senaste 12 månaderna. Däremot har en ökad risk för hjärt-kärlhändelser noterats vid avbrott av statiner hos äldre som inte är i livets slutskede (7). Det är alltså inte klart när statiner ska avbrytas och vid vilken tidpunkt behandlingen faktiskt gör mer skada än nytta.

Det finns två tidigare publicerade retrospektiva studier om statinavbrott hos patienter med avancerad cancer i palliativ vård (8, 9). I båda studierna demonstreras att det fanns en könsskillnad, där statinbehandling vanligtvis avbröts tidigare hos kvinnor än hos män. Generellt depreskriberades statiner också sent i sjukdomsförloppet hos män, i genomsnitt 1,5 månader före döden (9). I båda studierna fanns ingen ökad incidens av hjärt-kärlhändelser efter statinavbrott - vilket stämmer överens med den randomiserade studien från Kutner et al (2).

Projektplan STATIC I - STAtin Termination In Cancer, studie I - en pilotstudie om statinavslut hos patienter med avancerad cancer Syfte: Att genomföra en pilotstudie med tidigt depreskriberande av statinbehandling i palliativ vård (STATIC I), som kan ligga till grund för att optimera designen för en framtida randomiserad studie (STATIC II).

Primär slutpunkt: Förändring i LDL-nivåer (mmol/L) efter depreskriberande.

Sekundära slutpunkter:

(De 4 frågeformulären EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS och EQ-5D-5L beskrivs på nästa sida.)

• Förändring i kolesterol (mmol/L) efter statinavslut.
• Förändring i HDL-nivåer (mmol/L) efter statinavslut.
• Förekomst av hjärt-kärlhändelser efter statinavslut.
• Förändring i lanosterol (nmol/L) efter statinavslut.
• Förändring i Q10 (ng/ml) efter statinavslut.
• Förändringar i testosteronnivåer (nmol/L) efter statinavslut.
• Förändring i 25-hydroxivitamin D (nmol/L) efter statinavslut.
• Förändring i trötthet mätt med ESAS. Förändring över tid och jämfört med kontrollgrupp.
• Förändring i muskelstyrka mätt med handgrepp, och jämfört med förändring i kontrollgrupp
• Förändring i QoL mätt med EORTC QLQ-C15-PAL (poäng 0-100)

Ytterligare data som samlas in:

• Upplevd tillfredsställelse med medicinering mätt med TSQM-9
• Förändring i hälsostatus och hälsoekonomi mätt med EQ-5D-5L
• Förändring i symtombörda efter statinavslut mätt med ESAS (0-10)
• Förändringar i blodtryck efter statinavslut
• Kvalitativ analys av semistrukturerade intervjuer för att ta reda på mer om deltagarnas erfarenheter och tankar om att delta i studien.

Studiedesign: Prospektiv pilotstudie. Denna studie kommer att ligga till grund för en större randomiserad studie som beskrivs i projekt 2: "STATIC II".

Studien avslutas med att deltagarna bjuds in till semistrukturerade intervjuer för att ta reda på mer om deltagarnas erfarenheter av att delta i STATIC I-studien, deras erfarenheter av depreskriberande av statiner och de olika frågeformulären.

Intervention: Avbrott av statinbehandling vid studiestart. Studieperiod: 12 veckor Deltagare: Patienter med avancerad cancer i palliativt skede, som har en förväntad överlevnad på maximalt 1 år men minst 1 månad och som är inskrivna på en Avancerad sjukvård i hemmet (ASIH)-enhet på Stockholms Sjukhem eller ASIH Stockholm Södra. Dessa enheter har 300 respektive 400 inskrivna patienter (700 patienter totalt), vilket utgör grund för rekrytering. Palliativa patienter inskrivna på ASIH har en median kvarvarande överlevnadstid på mindre än 4-5 månader.

Inklusionskriterier interventionsgrupp: ≥ 18 år, "Nej"-svar på "överraskningsfrågan" 1 år: Skulle du bli överraskad om denna patient dog under det kommande året? (detta är ett vanligt och validerat prognostiskt verktyg i palliativ vård), behandling med statiner ≥ 3 månader för primär eller sekundär prevention före studieinklusion Inklusionskriterier kontrollgrupp: ≥ 18 år, "Nej"-svar på "överraskningsfrågan" 1 år: Skulle du bli överraskad om denna patient dog under det kommande året? (detta är ett vanligt och validerat prognostiskt verktyg i palliativ vård), ingen pågående statinbehandling Exklusionskriterier: Kognitiv nedsättning, förstår inte svenska språket, känd homozygot eller dubbel heterozygot familjär hyperkolesterolemi, aktiv hjärt-kärlsjukdom eller tillräcklig risk för aktiv hjärt-kärlsjukdom som kräver pågående medicinering med statiner (bedömd av specialist i kardiologi), myositissymtom, andra kontraindikationer för att fortsätta statiner.

Datainsamling: Vid inklusion samlas data om ålder, kön, BMI, rökning, huvuddiagnos, läkemedel och komorbiditeter in. Information om statinbehandling (läkemedel, dos, hur länge) interventionsgrupp). Klinisk undersökning med blodtryck (BT), hjärtauskultation, lungauskultation.

Vid inklusion och efter 2, 4, 8 och 12 veckor interventionsgrupp:

• Blodprov tas och analyseras för blodstatus, CRP, Krea, eGFR, CK, Na, K, Alb, S-totalkolesterol, HDL, LDL, lanosterol, Q10, könshormoner och leverstatus.
• Mätning av muskelstyrka mätt med handgrepp.
• Blodtryck och prestandastatus mätt med ECOG.

Vid inklusion och efter 2, 4, 8 och 12 veckor kontrollgrupp:

• Mätning av muskelstyrka mätt med handgrepp.
• Prestandastatus mätt med ECOG.

Vid 2, 4, 8 och 12 veckor (intervention): Biverkningar såsom sjukhusinläggning, akut sjukhusbesök, ny hjärt-kärlhändelse, lungemboli, djup ventrombos, invasiv procedur för hjärt-kärlhändelse

Fyra frågeformulär samlas in vid alla tillfällen för att bedöma 1) livskvalitet 2) symtombörda, 3) hälsoekonomi och 4) tillfredsställelse med läkemedelsbehandling:

• EORTC QLQ C15 PAL - Quality of Life Questionnaire-15-Palliative är ett 15-frågeformulär utvecklat för att mäta hälsorelaterad QoL hos palliativa cancerpatienter.
• ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) kompletterat med muskelvärk och muskelsvaghet. Ett frågeformulär med 10 frågor där patienter betygsätter sina symtom från 0-10 och har använts inom onkologi i över 20 år.
• EQ-5D-5L - ett frågeformulär som mäter patienternas generella hälsostatus inom fem dimensioner. Används för att beräkna hälsoekonomi.
• TSQM-9 - ett instrument för att studera patienters tillfredsställelse med medicinering inom tre olika domäner: effektivitet, bekvämlighet och tillfredsställelse med nuvarande medicinering.

I kontrollgrupp: Biverkningar såsom sjukhusinläggning, akut sjukhusbesök, ny hjärt-kärlhändelse, lungemboli, djup ventrombos, invasiv procedur för hjärt-kärlhändelse och endast ESAS, muskelstyrka.

Antal patienter: Interventionsgrupp n=40; kontrollgrupp n= max 40. Ingen styrkekalkyl görs eftersom detta är en pilotstudie.

Säkerhetsuppföljning: En specialist i kardiologi, Kardiologiska kliniken, Södersjukhuset i Stockholm, är del av studieteamet. Specialisten konsulteras för att avgöra om det är säkert för en patient att delta i studien om det finns tvivel. Han konsulteras också om statiner behöver återupptas i följande scenario: 1) Vid primärprevention: Om LDL-kolesterol stiger till över 5,3 mmol/L; 2) Vid sekundärprevention om LDL-kolesterol stiger med >50% om LDL-kolesterol > 1,4 vid baslinje eller om det stiger med >100% om LDL-kolesterol < 1,4 vid baslinje eller 3). Om studieöverläkaren av annan anledning önskar konsultera specialisten för en diskussion om att återuppta statinbehandling.

Riskanalys: Enligt tidigare studier leder avbrott av statiner i denna patientgrupp inte till fler hjärt-kärlhändelser och kan till och med leda till en bättre livskvalitet (2, 8, 9). En ökad risk för hjärt-kärlhändelser har dock noterats när statiner avbryts hos äldre som inte är i livets slutskede (7). Genom noggrann uppföljning och nära kontakt med kardiologkliniken på Södersjukhuset kommer patienter i riskzon att identifieras i ett tidigt skede. Patienter inskrivna på ASIH har också en median kvarvarande livsförväntan på mindre än 4-5 månader. Majoriteten av deltagarna kommer alltså att vara i livets slutskede.

Etiskt godkännande: Dnr: 2025-00458-01. Godkänt 21 januari 2025. Tidsplan: Studiestart september 2025, sista patient ut december 2026.

Referenser

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Reconsidering medication appropriateness for patients late in life. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Statin-induced Myopathy and Ubiquinone Levels in Serum - Results from a Prospective, Observational Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Influence of pravastatin, a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of cholesterol. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Recommendations for Deprescribing of Medication in the Last Phase of Life: An International Delphi Study. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Deprescribing statins, considerations for informed decision making. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Differences in discontinuation of statin treatment in women and men with advanced cancer disease. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Sex-Differences in Discontinuation of Statin Treatment in Cancer Patients the Year before Death. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).