СТАТИЧЕСКИЙ - Прекращение приема статинов при раке (STATIC)

STATIC - прекращение приема статинов при онкологических заболеваниях

Цель и задачи Сократить избыточное лечение статинами в паллиативной онкологической помощи. Для этого проводится проспективное пилотное исследование у пациентов с распространенным раком для оценки эффектов и безопасности отмены статинов.

Гипотезы

Лечение статинами может приносить больше вреда, чем пользы, пациентам с распространенным раком и ограниченной продолжительностью жизни (менее 1 года), и его следует прекращать раньше в течении заболевания, чем это принято в современной практике.

Обоснование Паллиативная помощь и отмена препаратов Паллиативная медицина направлена на облегчение симптомов при неизлечимых заболеваниях и поддержание функций и высокого качества жизни (КЖ), то есть «жить каждый день до самой смерти». При медикаментозном лечении в паллиативной помощи побочные эффекты должны быть минимизированы и не должны перевешивать возможные благоприятные эффекты.

Назначение лекарств часто следует четким рекомендациям. Однако существует мало или вообще нет рекомендаций относительно того, когда лекарства следует отменять, то есть проводить депрескрипцию. В конце жизни многие лекарства могут быть непосредственно вредными. Например, ожидаемая продолжительность жизни пациента может быть короче времени, необходимого для проявления эффекта профилактических препаратов, и пациенты будут получать только побочные эффекты без какой-либо пользы (1). Такое избыточное лечение может привести к ненужным нежелательным явлениям и способствовать неоправданным затратам. Кроме того, большая таблеточная нагрузка часто обременительна для пациентов.

На сегодняшний день проведено очень мало проспективных исследований по депрескрипции. Однако существует одно рандомизированное исследование по отмене статинов (2). Это исследование показало, что ранняя отмена статинов (последний год перед смертью) была связана с улучшением КЖ у пациентов с ранней отменой статинов и не увеличивала риск сердечно-сосудистых событий (2). Однако из-за высокого процента выбывших из исследования, основная цель этого исследования не могла быть достигнута, а именно — изучение безопасности отмены. Более того, в том исследовании не измеряли уровень холестерина.

Возможно, существует избыточное назначение статинов пациентам в паллиативной онкологической помощи, и, вероятно, эти препараты часто можно отменять раньше. В предыдущих ретроспективных исследованиях, описанных ниже, показано, что статины часто отменяются очень поздно в течении заболевания.

Статины Статины снижают уровень холестерина в крови, ингибируя эндогенный синтез холестерина в печени путем ингибирования фермента ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента в синтезе стероидов. Во время лечения статинами общий холестерин и холестерин ЛПНП снижаются, а ЛПВП («хороший» холестерин) повышается. Было показано, что статины являются эффективными препаратами для снижения сердечно-сосудистых событий и смертности (3). Наиболее частыми побочными эффектами лечения статинами являются мышечная слабость, мышечная боль и мышечная утомляемость (4).

Уровень холестерина в крови зависит как от эндогенного синтеза в печени (который ингибируется статинами), так и от диеты. Лучший способ измерить влияние статинов на ГМГ-КоА-редуктазу — измерить уровень ланостерола в циркуляции, на который напрямую влияет активность ГМГ-КоА-редуктазы (5). Статины также снижают синтез нескольких других стероидных метаболитов, включая убихинон (Q10) (4). Q10 является важным антиоксидантом в электрон-транспортной цепи. В неопубликованных данных мы смогли показать, что низкий уровень Q10 в циркуляции связан с большей усталостью у пожилых людей и меньшей мышечной силой (Dahlen et al, неопубликованные данные). Половые гормоны также являются стероидами, но, согласно предыдущим исследованиям на здоровых субъектах, их синтез незначительно зависит от статинов. Однако, влияют ли статины на синтез половых гормонов у тяжелобольных пациентов, неизвестно.

В недавно проведенном исследовании Дельфи (6) консенсус был очень высоким в отношении прекращения приема статинов, если ожидаемая продолжительность жизни составляет менее 6 месяцев, как для целей первичной профилактики, так и для вторичной профилактики, если за последние 12 месяцев не произошло сердечно-сосудистых событий. В противоположность этому, повышенный риск сердечно-сосудистых событий был отмечен при отмене статинов у пожилых людей, не находящихся в конце жизни (7). Таким образом, неясно, когда следует прекращать прием статинов и в какой момент лечение фактически приносит больше вреда, чем пользы.

Существуют два ранее опубликованных ретроспективных исследования по прекращению приема статинов у пациентов с распространенным раком в паллиативной помощи (8, 9). В обоих исследованиях продемонстрировано, что существовала разница между полами: лечение статинами обычно прекращалось раньше у женщин, чем у мужчин. В целом, статины также отменялись поздно в течении заболевания у мужчин, в среднем за 1,5 месяца до смерти (9). В обоих исследованиях не было отмечено увеличения частоты сердечно-сосудистых событий после отмены статинов, что согласуется с рандомизированным исследованием Kutner et al (2).

План проекта STATIC I - Прекращение приема статинов при онкологических заболеваниях, исследование I - пилотное исследование прекращения приема статинов у пациентов с распространенным раком Цель: Провести пилотное исследование с ранней отменой лечения статинами в паллиативной помощи (STATIC I), которое может служить основой для оптимизации дизайна будущего рандомизированного исследования (STATIC II).

Первичная конечная точка: Изменение уровня ЛПНП (ммоль/л) после отмены.

Вторичные конечные точки:

(4 опросника EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS и EQ-5D-5L описаны на следующей странице.)

• Изменение уровня холестерина (ммоль/л) после прекращения приема статинов.
• Изменение уровня ЛПВП (ммоль/л) после прекращения приема статинов.
• Возникновение сердечно-сосудистых событий после прекращения приема статинов.
• Изменение уровня ланостерола (нмоль/л) после прекращения приема статинов.
• Изменение уровня Q10 (нг/мл) после прекращения приема статинов.
• Изменение уровня тестостерона (нмоль/л) после прекращения приема статинов.
• Изменение уровня 25-гидроксивитамина D (нмоль/л) после прекращения приема статинов.
• Изменение усталости, измеренной с помощью ESAS. Изменение во времени и по сравнению с контрольной группой.
• Изменение мышечной силы, измеренной с помощью динамометра кисти, и сравнение с изменением в контрольной группе.
• Изменение КЖ, измеренного с помощью EORTC QLQ-C15-PAL (баллы 0-100).

Дополнительные собираемые данные:

• Воспринимаемая удовлетворенность лекарственной терапией, измеренная с помощью TSQM-9.
• Изменение состояния здоровья и экономики здравоохранения, измеренное с помощью EQ-5D-5L.
• Изменение симптоматической нагрузки после прекращения приема статинов, измеренное с помощью ESAS (0-10).
• Изменения артериального давления после прекращения приема статинов.
• Качественный анализ полуструктурированных интервью для получения дополнительной информации об опыте и мыслях участников об участии в исследовании.

Дизайн исследования: Проспективное пилотное исследование. Это исследование ляжет в основу более крупного рандомизированного исследования, описанного в проекте 2: «STATIC II».

Исследование завершается приглашением участников на полуструктурированные интервью, чтобы узнать больше об опыте участников участия в исследовании STATIC I, их опыте отмены статинов и различных опросниках.

Вмешательство: Прекращение лечения статинами в начале исследования. Период исследования: 12 недель Участники: Пациенты с распространенным раком в паллиативной стадии, ожидаемая выживаемость которых составляет не более 1 года, но не менее 1 месяца, и которые госпитализированы в отделение расширенной медицинской помощи на дому (ASIH) в Stockholms Sjukhem или ASIH Stockholm Södra. В этих отделениях госпитализировано 300 и 400 пациентов (всего 700 пациентов), что составляет основу для набора. У паллиативных пациентов, госпитализированных в ASIH, медиана оставшейся выживаемости составляет менее 4-5 месяцев.

Критерии включения в группу вмешательства: ≥ 18 лет, ответ «Нет» на «вопрос-сюрприз» на 1 год: Вы были бы удивлены, если бы этот пациент умер в течение следующего года? (это распространенный и валидированный прогностический инструмент в паллиативной помощи), лечение статинами ≥ 3 месяцев для первичной или вторичной профилактики до включения в исследование. Критерии включения в контрольную группу: ≥ 18 лет, ответ «Нет» на «вопрос-сюрприз» на 1 год: Вы были бы удивлены, если бы этот пациент умер в течение следующего года? (это распространенный и валидированный прогностический инструмент в паллиативной помощи), отсутствие текущего лечения статинами. Критерии исключения: Когнитивные нарушения, непонимание шведского языка, известная гомозиготная или двойная гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия, активное сердечно-сосудистое заболевание или достаточный риск активного сердечно-сосудистого заболевания, требующий текущего лечения статинами (оценивается специалистом-кардиологом), симптомы миозита, другие противопоказания к продолжению приема статинов.

Сбор данных: При включении собираются данные о возрасте, поле, ИМТ, курении, основном диагнозе, принимаемых лекарствах и сопутствующих заболеваниях. Информация о лечении статинами (препараты, доза, длительность) в группе вмешательства. Клинический осмотр с измерением артериального давления (АД), аускультацией сердца, аускультацией легких.

При включении и через 2, 4, 8 и 12 недель в группе вмешательства:

• Берутся образцы крови и анализируются на общий анализ крови, СРБ, креатинин, рСКФ, КК, Na, K, альбумин, общий холестерин сыворотки, ЛПВП, ЛПНП, ланостерол, Q10, половые гормоны и показатели функции печени.
• Измерение мышечной силы с помощью динамометра кисти.
• Артериальное давление и статус активности, измеренные с помощью ECOG.

При включении и через 2, 4, 8 и 12 недель в контрольной группе:

• Измерение мышечной силы с помощью динамометра кисти.
• Статус активности, измеренный с помощью ECOG.

На 2, 4, 8 и 12 неделе (вмешательство): Нежелательные явления, такие как госпитализация, экстренный визит в больницу, новое сердечно-сосудистое событие, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, инвазивная процедура по поводу сердечно-сосудистого события.

Четыре опросника собираются при всех визитах для оценки 1) качества жизни, 2) симптоматической нагрузки, 3) экономики здравоохранения и 4) удовлетворенности лекарственным лечением:

• EORTC QLQ C15 PAL - Опросник качества жизни-15-Паллиативный — это опросник из 15 вопросов, разработанный для измерения связанного со здоровьем КЖ у паллиативных онкологических пациентов.
• ESAS (Система оценки симптомов Эдмонтона), дополненная мышечной болью и мышечной слабостью. Опросник из 10 вопросов, где пациенты оценивают свои симптомы от 0 до 10, используется в онкологии более 20 лет.
• EQ-5D-5L - опросник, измеряющий общее состояние здоровья пациентов по пяти измерениям. Используется для расчета экономики здравоохранения.
• TSQM-9 - инструмент для изучения удовлетворенности пациентов лекарственной терапией в трех различных областях: эффективность, удобство и удовлетворенность текущим лечением.

В контрольной группе: Нежелательные явления, такие как госпитализация, экстренный визит в больницу, новое сердечно-сосудистое событие, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, инвазивная процедура по поводу сердечно-сосудистого события, и только ESAS, мышечная сила.

Количество пациентов: Группа вмешательства n=40; контрольная группа n= максимум 40. Расчет мощности не проводился, так как это пилотное исследование.

Контроль безопасности: Специалист-кардиолог из кардиологического отделения Södersjukhuset в Стокгольме является частью исследовательской группы. Специалист консультируется для определения безопасности участия пациента в исследовании при наличии сомнений. Он также консультируется по вопросу о необходимости возобновления приема статинов в следующих сценариях: 1) При первичной профилактике: если уровень холестерина ЛПНП повышается выше 5,3 ммоль/л; 2) При вторичной профилактике, если уровень холестерина ЛПНП повышается >50%, если исходный уровень холестерина ЛПНП > 1,4, или если он повышается >100%, если исходный уровень холестерина ЛПНП < 1,4, или 3). Если исследователь по другой причине желает проконсультироваться со специалистом для обсуждения возобновления лечения статинами.

Анализ рисков: Согласно предыдущим исследованиям, прекращение приема статинов в этой группе пациентов не приводит к большему количеству сердечно-сосудистых событий и может даже привести к улучшению качества жизни (2, 8, 9). Однако повышенный риск сердечно-сосудистых событий был отмечен при отмене статинов у пожилых людей, не находящихся в конце жизни (7). Благодаря тщательному наблюдению и тесному контакту с кардиологической клиникой Södersjukhuset, пациенты из группы риска будут выявлены на ранней стадии. У пациентов, госпитализированных в ASIH, медиана оставшейся ожидаемой продолжительности жизни также составляет менее 4-5 месяцев. Таким образом, большинство включенных участников будут находиться на заключительных этапах жизни.

Этическое одобрение: Dnr: 2025-00458-01. Одобрено 21 января 2025 года. Временные рамки: Начало исследования сентябрь 2025, последний пациент выходит в декабре 2026.

Литература

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Пересмотр целесообразности медикаментозной терапии для пациентов в конце жизни. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Безопасность и польза прекращения терапии статинами при распространенных, ограничивающих жизнь заболеваниях: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. Рандомизированное исследование снижения холестерина у 4444 пациентов с ишемической болезнью сердца: Скандинавское исследование выживаемости при применении симвастатина (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Статин-индуцированная миопатия и уровни убихинона в сыворотке - результаты проспективного наблюдательного исследования. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Влияние правастатина, специфического ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, на метаболизм холестерина в печени. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Рекомендации по отмене лекарств на последнем этапе жизни: международное исследование Дельфи. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Отмена статинов, соображения для информированного принятия решений. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Различия в прекращении лечения статинами у женщин и мужчин с распространенным онкологическим заболеванием. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Различия между полами в прекращении лечения статинами у онкологических пациентов в год перед смертью. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).