STATIC - Statinophør ved Kræft (STATIC)

STATIC - statinophør i kræft

Formål og mål At reducere overbehandling med statiner i palliativ kræftbehandling. Til dette formål udføres et prospektivt pilotstudie hos patienter med fremskreden kræft for at evaluere effekter og sikkerhed ved at afmontere statiner.

Hypoteser

Statinbehandling kan gøre mere skade end gavn hos patienter med fremskreden kræft med en begrænset forventet levetid (mindre end 1 år) og bør afbrydes tidligere i sygdomsforløbet end den nuværende standardpraksis.

Baggrund Palliativ behandling og afmontering Palliativ medicin har til formål at give lindring fra symptomer ved uhelbredelige sygdomme og at opretholde funktioner og en høj livskvalitet (QoL), dvs. "at leve hver dag indtil man dør". Ved medicinsk behandling i palliativ behandling bør bivirkninger minimeres og bør ikke opveje mulige gavnlige effekter.

Receptudskrivning af lægemidler følger ofte klare retningslinjer. Der er dog få eller ingen retningslinjer for, hvornår lægemidler skal afbrydes, dvs. afmonteres. Ved livets afslutning kan mange mediciner være direkte skadelige. Som eksempel kan patientens forventede levetid være kortere end den tid, der kræves for, at forebyggende medicin har en effekt, og patienterne vil kun få bivirkninger uden nogen fordele (1). Sådan overbehandling kan føre til unødvendige bivirkninger og bidrage til unødvendige omkostninger. Derudover er en stor tabletbyrde ofte besværlig for patienter.

I dag er der meget få prospektive studier udført om afmontering. Der er dog et randomiseret forsøg om afmontering af statiner (2). Dette studie viste, at tidlig afmontering af statiner (det sidste år før døden) var forbundet med forbedret QoL blandt patienter med tidlig statinafmontering og ingen øget risiko for kardiovaskulære hændelser (2). På grund af en stor frafaldshastighed kunne dette studiums primære formål dog ikke opfyldes, dvs. at undersøge sikkerheden ved afbrydelse. Desuden blev der i dette studie ikke målt kolesterolværdier.

Der kan være en overmedicinering med statiner hos patienter i palliativ kræftbehandling, og sandsynligvis kan disse lægemidler ofte afmonteres tidligere. I tidligere retrospektive studier, beskrevet nedenfor, vises det, at statiner ofte afmonteres meget sent i sygdomsforløbet.

Statiner Statiner sænker blodets kolesterolværdi ved at hæmme den endogene syntese af kolesterol i leveren ved at hæmme enzymet HMG-CoA-reduktase, det hastighedsregulerende enzym i steroid-syntesen. Under statinbehandling falder total-kolesterol og LDL-kolesterol, mens HDL (det "gode" kolesterol) stiger. Statiner har vist sig at være effektive lægemidler til at reducere kardiovaskulære hændelser og død (3). De mest almindelige bivirkninger ved statinbehandling er muskelsvaghed, muskelsmerter og muskeltraethed (4).

Kolesterolværdier i blodet påvirkes både af den endogene syntese i leveren (som hæmmes af statiner) men også af kost. Den bedste måde at måle effekten af statiner på HMG-CoA-reduktase er at måle niveauerne af lanosterol i cirkulationen, hvis niveauer direkte påvirkes af aktiviteten af HMG-CoA-reduktase (5). Statiner reducerer også syntesen af flere andre steroidmetabolitter, inklusive ubiquinon (Q10) (4). Q10 er en essentiel antioxidant i elektron. I upublicerede data kunne vi vise, at lave niveauer af Q10 i cirkulationen er forbundet med mere traethed hos ældre og mindre muskelstyrke (Dahlen et al, upublicerede data). Kønshormoner er også steroider, men deres syntese påvirkes ikke signifikant af statiner ifølge tidligere studier hos raske personer. Om statiner påvirker syntesen af kønshormoner hos alvorligt syge patienter er dog ikke kendt.

I et nyligt udført Delfi-studie (6) var konsensus meget høj for afbrydelse af statiner, hvis forventet levetid er kortere end 6 måneder, både til primær forebyggelse og til sekundær forebyggelse, hvis der ikke er sket nogen kardiovaskulær hændelse inden for de sidste 12 måneder. Derimod er der noteret en øget risiko for kardiovaskulære hændelser ved afbrydelse af statiner hos ældre, der ikke er ved livets afslutning (7). Det er således ikke klart, hvornår statiner skal afbrydes, og på hvilket tidspunkt behandlingen faktisk gør mere skade end gavn.

Der er to tidligere publicerede retrospektive studier om statinafbrud hos patienter med fremskreden kræft i palliativ behandling (8, 9). I begge studier demonstreres det, at der var en kønsforskel, hvor statinbehandling normalt blev afbrudt tidligere hos kvinder end hos mænd. Generelt blev statiner også afmonteret sent i sygdomsforløbet hos mænd, i gennemsnit 1,5 måneder før døden (9). I begge studier var der ingen øget forekomst af kardiovaskulære hændelser efter statinafbrud - hvilket er i overensstemmelse med det randomiserede studie fra Kutner et al (2).

Projektplan STATIC I - STAtin Termination In Cancer, studie I - et pilotstudie af statinafbrud hos patienter med fremskreden kræft Formål: At gennemføre et pilotstudie med tidlig afmontering af statinbehandling i palliativ behandling (STATIC I), som kan tjene som grundlag for at optimere designet til et fremtidigt randomiseret forsøg (STATIC II).

Primært endepunkt: Ændring i LDL-niveauer (mmol/L) efter afmontering.

Sekundære endepunkter:

(De 4 spørgeskemaer EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS og EQ-5D-5L er beskrevet på næste side.)

• Ændring i kolesterol (mmol/L) efter statinafbrud.
• Ændring i HDL-niveauer (mmol/L) efter statinafbrud.
• Forekomst af kardiovaskulære hændelser efter statinafbrud.
• Ændring i lanosterol (nmol/L) efter statinafbrud.
• Ændring i Q10 (ng/ml) efter statinafbrud.
• Ændringer i niveauer af testosteron (nmol/L) efter statinafbrud.
• Ændring i 25-hydroxyvitamin D (nmol/L) efter statinafbrud.
• Ændring i traethed målt med ESAS. Ændring over tid og sammenlignet med kontrolgruppe.
• Ændring i muskelstyrke målt ved håndtryk, og sammenlignet med ændring i kontrolgruppe
• Ændring i QoL målt med EORTC QLQ-C15-PAL (score 0-100)

Yderligere data indsamlet:

• Opfattet tilfredshed med medicin målt ved TSQM-9
• Ændring i helbredsstatus og helbredsøkonomi målt med EQ-5D-5L
• Ændring i symptombelastning efter statinafbrud målt med ESAS (0-10)
• Ændringer i blodtryk efter statinafbrud
• Kvalitativ analyse af semistrukturerede interviews for at finde ud af mere om deltagernes oplevelser og tanker om at deltage i studiet.

Studiedesign: Prospektivt pilotstudie. Dette studie vil danne grundlag for et større randomiseret studie beskrevet i projekt 2: "STATIC II".

Studiet afsluttes med, at deltagere inviteres til semistrukturerede interviews for at finde ud af mere om deltagernes oplevelser af at deltage i STATIC I-studiet, deres oplevelser af afmontering af statiner og de forskellige spørgeskemaer.

Intervention: Afbrydelse af statinbehandling ved studiestart. Studieperiode: 12 uger Deltagere: Patienter med fremskreden kræft i palliativt stadium, som har en forventet overlevelse på højst 1 år men mindst 1 måned og som er indlagt på en Avanceret medicinsk hjemmebehandlingsenhed (ASIH) på Stockholms Sjukhem eller ASIH Stockholm Södra. Disse enheder har 300 og 400 indlagte patienter (700 patienter i alt), som danner grundlag for rekruttering. Palliative patienter indlagt på ASIH har en median resterende overlevelses tid på mindre end 4-5 måneder.

Inklusionskriterier interventionsgruppe: ≥ 18 år, "Nej"-svar til "overraskelsesspørgsmålet" 1 år: Ville du blive overrasket, hvis denne patient døde inden for det næste år? (dette er et almindeligt og valideret prognostisk værktøj i palliativ behandling), behandling med statiner ≥ 3 måneder til primær eller sekundær forebyggelse før studieinklusion Inklusionskriterier kontrolgruppe: ≥ 18 år, "Nej"-svar til "overraskelsesspørgsmålet" 1 år: Ville du blive overrasket, hvis denne patient døde inden for det næste år? (dette er et almindeligt og valideret prognostisk værktøj i palliativ behandling), ingen igangværende statinbehandling Eksklusionskriterier: Kognitiv svækkelse, forstår ikke det svenske sprog, kendt homozygot eller dobbelt heterozygot familial hyperkolesterolemi, aktiv kardiovaskulær sygdom eller tilstrækkelig risiko for aktiv kardiovaskulær sygdom, der kræver igangværende medicin med statiner (vurderet af en specialist i kardiologi), myositis-symptomer, andre kontraindikationer for at fortsætte statiner.

Dataindsamling: Ved inklusion indsamles data om alder, køn, BMI, rygning, hoveddiagnose, medicin og komorbiditeter. Information om statinbehandling (lægemidler, dosis, hvor længe) interventionsgruppe). Klinisk undersøgelse med blodtryk (BP), hjerteauskultation, lungeauskultation.

Ved inklusion og efter 2, 4, 8 og 12 uger interventionsgruppe:

• Blodprøver tages og analyseres for blodstatus, CRP, Krea, eGFR, CK, Na, K, Alb, S-total kolesterol, HDL, LDL, lanosterol, Q10, kønshormoner og leverstatus.
• Måling af muskelstyrke målt ved håndtryk.
• Blodtryk og Performance status målt med ECOG.

Ved inklusion og efter 2, 4, 8 og 12 uger kontrolgruppe:

• Måling af muskelstyrke målt ved håndtryk.
• Performance status målt med ECOG.

Ved 2, 4, 8 og 12 uger (intervention): Bivirkninger såsom indlæggelse, akut hospitalsbesøg, ny kardiovaskulær hændelse, lungeemboli, dyb venetrombose, invasiv procedure for kardiovaskulær hændelse

Fire spørgeskemaer indsamles på alle lejligheder for at vurdere 1) livskvalitet 2) symptombelastning, 3) helbredsøkonomi og 4) tilfredshed med lægemiddelbehandling:

• EORTC QLQ C15 PAL - Quality of Life Questionnaire-15-Palliative er et 15-spørgsmålsspørgeskema udviklet til at måle helbredsrelateret QoL hos palliative kræftpatienter.
• ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) suppleret med muskelsmerter og muskelsvaghed. Et spørgeskema med 10 spørgsmål, hvor patienter bedømmer deres symptomer fra 0-10 og har været brugt i onkologi i over 20 år.
• EQ-5D-5L - et spørgeskema, der måler patienternes generelle helbredsstatus inden for fem dimensioner. Bruges til at beregne helbredsøkonomi.
• TSQM-9 - et instrument til at studere patienters tilfredshed med medicin i tre forskellige domæner: effektivitet, bekvemmelighed og tilfredshed med den nuværende medicin.

I kontrolgruppe: Bivirkninger såsom indlæggelse, akut hospitalsbesøg, ny kardiovaskulær hændelse, lungeemboli, dyb venetrombose, invasiv procedure for kardiovaskulær hændelse og kun ESAS, muskelstyrke.

Antal patienter: Interventionsgruppe n=40; kontrolgruppe n= maks 40. Ingen styrkeberegning udføres, da dette er et pilotstudie.

Sikkerhedsopfolgning: En specialist i kardiologi, Kardiologisk Afdeling, Södersjukhuset i Stockholm, er en del af studieteamet. Specialisten konsulteres for at afgøre, om det er sikkert for en patient at deltage i studiet, hvis der er bekymringer. Han konsulteres også om, hvorvidt statiner skal genoptages i følgende scenario: 1) I primær forebyggelse: Hvis LDL-kolesterol stiger til over 5,3 mmol/L; 2) I sekundær forebyggelse hvis LDL-kolesterol stiger med >50% hvis LDL-kolesterol > 1,4 ved baseline eller hvis den stiger med >100% hvis LDL-kolesterol < 1,4 ved baseline eller 3). Hvis studielægen af en anden grund ønsker at konsultere specialisten til en diskussion om genoptagelse af statinbehandling.

Risikoanalyse: Ifølge tidligere studier fører afbrydelse af statiner i denne patientgruppe ikke til flere kardiovaskulære hændelser og kan endda føre til en bedre livskvalitet (2, 8, 9). Der er dog noteret en øget risiko for kardiovaskulære hændelser, når statiner afbrydes hos ældre, der ikke er ved livets afslutning (7). Gennem omhyggelig opfølgning og tæt kontakt med kardiologiklinikken på Södersjukhuset vil patienter i risiko blive identificeret på et tidligt tidspunkt. Patienter indlagt på ASIH har også en median resterende forventet levetid på mindre end 4-5 måneder. Således vil størstedelen af inkluderede deltagere være i livets slutstadier.

Etisk godkendelse: Dnr: 2025-00458-01. Godkendt 21. januar 2025. Tidsplan: Studiestart september 2025, sidste patient ud december 2026.

Referencer

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Reconsidering medication appropriateness for patients late in life. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Statin-induced Myopathy and Ubiquinone Levels in Serum - Results from a Prospective, Observational Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Influence of pravastatin, a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of cholesterol. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Recommendations for Deprescribing of Medication in the Last Phase of Life: An International Delphi Study. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Deprescribing statins, considerations for informed decision making. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Differences in discontinuation of statin treatment in women and men with advanced cancer disease. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Sex-Differences in Discontinuation of Statin Treatment in Cancer Patients the Year before Death. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).