STATYCZNY - Zakończenie stosowania statyn w chorobie nowotworowej (STATIC)

STATIC – zaprzestanie stosowania statyn w chorobie nowotworowej

Cel i założenia: Zmniejszenie nadmiernego leczenia statynami w paliatywnej opiece onkologicznej. W tym celu przeprowadzane jest prospektywne badanie pilotażowe u pacjentów z zaawansowanym nowotworem w celu oceny skutków i bezpieczeństwa depreskrypcji statyn.

Hipotezy

Leczenie statynami może przynosić więcej szkody niż pożytku u pacjentów z zaawansowanym nowotworem o ograniczonym czasie przeżycia (poniżej 1 roku) i powinno być przerywane wcześniej w trajektorii choroby niż to ma miejsce w obecnej praktyce.

Tło: Opieka paliatywna i depreskrypcja Medycyna paliatywna ma na celu łagodzenie objawów w nieuleczalnych chorobach oraz utrzymanie funkcji i wysokiej jakości życia (QoL), czyli „żyć każdym dniem aż do śmierci”. W leczeniu medycznym w opiece paliatywnej działania niepożądane powinny być minimalizowane i nie powinny przewyższać możliwych korzystnych efektów.

Przepisywanie leków często odbywa się zgodnie z jasnymi wytycznymi. Jednak istnieje niewiele lub brak wytycznych dotyczących tego, kiedy leki powinny być odstawiane, czyli depreskrybowane. Pod koniec życia wiele leków może być bezpośrednio szkodliwych. Na przykład, czas przeżycia pacjenta może być krótszy niż czas potrzebny, aby leki profilaktyczne zadziałały, a pacjenci będą doświadczać tylko działań niepożądanych bez żadnych korzyści (1). Takie nadmierne leczenie może prowadzić do niepotrzebnych działań niepożądanych i przyczyniać się do niepotrzebnych kosztów. Dodatkowo, duże obciążenie tabletkami jest często uciążliwe dla pacjentów.

Obecnie przeprowadzanych jest bardzo niewiele badań prospektywnych dotyczących depreskrypcji. Istnieje jednak jedno randomizowane badanie dotyczące depreskrypcji statyn (2). Badanie to wykazało, że wczesna depreskrypcja statyn (ostatni rok przed śmiercią) wiązała się z poprawą QoL u pacjentów z wczesną depreskrypcją statyn i nie zwiększała ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (2). Jednak ze względu na duży odsetek wypadnięć z badania, główny cel tego badania nie mógł zostać w pełni zrealizowany, tj. zbadanie bezpieczeństwa odstawienia. Ponadto w tym badaniu nie mierzono poziomu cholesterolu.

W opiece paliatywnej onkologicznej może występować nadmierne stosowanie statyn u pacjentów i prawdopodobnie leki te często mogą być depreskrybowane wcześniej. We wcześniejszych badaniach retrospektywnych, opisanych poniżej, wykazano, że statyny są często depreskrybowane bardzo późno w trajektorii choroby.

Statyny Statyny obniżają poziom cholesterolu we krwi poprzez hamowanie endogennej syntezy cholesterolu w wątrobie poprzez inhibicję enzymu HMG CoA reduktazy, enzymu regulującego tempo syntezy steroidów. Podczas leczenia statynami stężenie cholesterolu całkowitego i LDL-cholesterolu maleje, podczas gdy HDL („dobry” cholesterol) wzrasta. Udowodniono, że statyny są skutecznymi lekami w redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności (3). Najczęstsze działania niepożądane leczenia statynami to osłabienie mięśni, bóle mięśniowe i zmęczenie mięśni (4).

Poziom cholesterolu we krwi zależy zarówno od endogennej syntezy w wątrobie (hamowanej przez statyny), jak i od diety. Najlepszym sposobem pomiaru wpływu statyn na HMG-CoA reduktazę jest pomiar poziomu lanosterolu w krążeniu, którego stężenie jest bezpośrednio zależne od aktywności HMG-CoA reduktazy (5). Statyny zmniejszają również syntezę kilku innych metabolitów steroidowych, w tym ubichinonu (Q10) (4). Q10 jest niezbędnym przeciwutleniaczem w łańcuchu elektronowym. W niepublikowanych danych mogliśmy wykazać, że niskie poziomy Q10 w krążeniu są związane z większym zmęczeniem u osób starszych i mniejszą siłą mięśniową (Dahlen i wsp., dane niepublikowane). Hormony płciowe również są steroidami, ale ich synteza nie jest istotnie zaburzana przez statyny według wcześniejszych badań na zdrowych osobach. Jednak nie wiadomo, czy statyny wpływają na syntezę hormonów płciowych u ciężko chorych pacjentów.

W niedawno przeprowadzonym badaniu Delphi (6) konsensus był bardzo wysoki co do odstawienia statyn, jeśli czas przeżycia jest krótszy niż 6 miesięcy, zarówno w celach prewencji pierwotnej, jak i wtórnej, jeśli w ciągu ostatnich 12 miesięcy nie wystąpiło zdarzenie sercowo-naczyniowe. W przeciwieństwie do tego, odnotowano zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych przy odstawianiu statyn u osób starszych, które nie są u kresu życia (7). Zatem nie jest jasne, kiedy statyny powinny być odstawiane i w którym momencie leczenie faktycznie przynosi więcej szkody niż pożytku.

Istnieją dwa wcześniej opublikowane badania retrospektywne dotyczące odstawienia statyn u pacjentów z zaawansowanym nowotworem w opiece paliatywnej (8, 9). W obu badaniach wykazano różnicę między płciami, gdzie leczenie statynami było zwykle przerywane wcześniej u kobiet niż u mężczyzn. Ogólnie, statyny były również depreskrybowane późno w trajektorii choroby u mężczyzn, średnio 1,5 miesiąca przed śmiercią (9). W obu badaniach nie odnotowano zwiększonej częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych po odstawieniu statyn – co jest zgodne z randomizowanym badaniem Kutnera i wsp. (2).

Plan projektu STATIC I – STAtin Termination In Cancer, badanie I – badanie pilotażowe zaprzestania stosowania statyn u pacjentów z zaawansowanym nowotworem Cel: Przeprowadzenie badania pilotażowego z wczesną depreskrypcją leczenia statynami w opiece paliatywnej (STATIC I), które może posłużyć jako podstawa do optymalizacji projektu przyszłego badania randomizowanego (STATIC II).

Punkt końcowy pierwszorzędowy: Zmiana poziomu LDL (mmol/L) po depreskrypcji.

Punkty końcowe drugorzędowe:

(4 kwestionariusze EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS i EQ-5D-5L są opisane na następnej stronie.)

• Zmiana poziomu cholesterolu (mmol/L) po zaprzestaniu stosowania statyn.
• Zmiana poziomu HDL (mmol/L) po zaprzestaniu stosowania statyn.
• Występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych po zaprzestaniu stosowania statyn.
• Zmiana poziomu lanosterolu (nmol/L) po zaprzestaniu stosowania statyn.
• Zmiana poziomu Q10 (ng/ml) po zaprzestaniu stosowania statyn.
• Zmiana poziomu testosteronu (nmol/L) po zaprzestaniu stosowania statyn.
• Zmiana poziomu 25-hydroksywitaminy D (nmol/L) po zaprzestaniu stosowania statyn.
• Zmiana zmęczenia mierzona za pomocą ESAS. Zmiana w czasie i w porównaniu z grupą kontrolną.
• Zmiana siły mięśniowej mierzonej uściskiem dłoni i porównanie ze zmianą w grupie kontrolnej.
• Zmiana jakości życia mierzona za pomocą EORTC QLQ-C15-PAL (wynik 0-100).

Dodatkowe dane zbierane:

• Postrzegana satysfakcja z leczenia mierzona za pomocą TSQM-9.
• Zmiana stanu zdrowia i ekonomiki zdrowia mierzona za pomocą EQ-5D-5L.
• Zmiana obciążenia objawami po zaprzestaniu stosowania statyn mierzona za pomocą ESAS (0-10).
• Zmiany ciśnienia krwi po zaprzestaniu stosowania statyn.
• Analiza jakościowa półustrukturyzowanych wywiadów w celu poznania doświadczeń i przemyśleń uczestników dotyczących udziału w badaniu.

Projekt badania: Prospektywne badanie pilotażowe. Badanie to będzie stanowić podstawę większego badania randomizowanego opisanego w projekcie 2: „STATIC II”.

Badanie kończy się zaproszeniem uczestników do półustrukturyzowanych wywiadów w celu poznania doświadczeń uczestników z udziału w badaniu STATIC I, ich doświadczeń związanych z depreskrypcją statyn i różnych kwestionariuszy.

Interwencja: Zaprzestanie leczenia statynami na początku badania. Okres badania: 12 tygodni Uczestnicy: Pacjenci z zaawansowanym nowotworem w stadium paliatywnym, których oczekiwany czas przeżycia wynosi maksymalnie 1 rok, ale co najmniej 1 miesiąc, i którzy są przyjęci do jednostki Zaawansowanej Domowej Opieki Medycznej (ASIH) w Stockholms Sjukhem lub ASIH Stockholm Södra. Jednostki te mają 300 i 400 przyjętych pacjentów (łącznie 700 pacjentów), co stanowi podstawę rekrutacji. Pacjenci paliatywni przyjęci do ASIH mają medianę pozostałego czasu przeżycia poniżej 4-5 miesięcy.

Kryteria włączenia grupy interwencyjnej: ≥ 18 lat, odpowiedź „Nie” na „pytanie zaskoczenia” 1 rok: Czy byłbyś zaskoczony, gdyby ten pacjent zmarł w ciągu najbliższego roku? (jest to powszechne i zwalidowane narzędzie prognostyczne w opiece paliatywnej), leczenie statynami ≥ 3 miesiące w celu prewencji pierwotnej lub wtórnej przed włączeniem do badania Kryteria włączenia grupy kontrolnej: ≥ 18 lat, odpowiedź „Nie” na „pytanie zaskoczenia” 1 rok: Czy byłbyś zaskoczony, gdyby ten pacjent zmarł w ciągu najbliższego roku? (jest to powszechne i zwalidowane narzędzie prognostyczne w opiece paliatywnej), brak aktualnego leczenia statynami Kryteria wykluczenia: Zaburzenia poznawcze, nieznajomość języka szwedzkiego, znana homozygotyczna lub podwójnie heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia, aktywna choroba sercowo-naczyniowa lub wystarczające ryzyko aktywnej choroby sercowo-naczyniowej wymagające aktualnego leczenia statynami (oceniane przez specjalistę kardiologii), objawy zapalenia mięśni, inne przeciwwskazania do kontynuowania statyn.

Zbieranie danych: Przy włączeniu zbierane są dane dotyczące wieku, płci, BMI, palenia tytoniu, głównego rozpoznania, leków i chorób współistniejących. Informacje o leczeniu statynami (leki, dawka, czas trwania) w grupie interwencyjnej. Badanie kliniczne z pomiarem ciśnienia krwi (BP), osłuchiwaniem serca, osłuchiwaniem płuc.

Przy włączeniu oraz po 2, 4, 8 i 12 tygodniach grupa interwencyjna:

• Pobierane są próbki krwi i analizowane pod kątem morfologii krwi, CRP, kreatyniny, eGFR, CK, Na, K, albumin, stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy, HDL, LDL, lanosterolu, Q10, hormonów płciowych i parametrów wątrobowych.
• Pomiar siły mięśniowej mierzonej uściskiem dłoni.
• Ciśnienie krwi i stan sprawności mierzony za pomocą ECOG.

Przy włączeniu oraz po 2, 4, 8 i 12 tygodniach grupa kontrolna:

• Pomiar siły mięśniowej mierzonej uściskiem dłoni.
• Stan sprawności mierzony za pomocą ECOG.

W 2., 4., 8. i 12. tygodniu (interwencja): Zdarzenia niepożądane, takie jak hospitalizacja, wizyta na oddziale ratunkowym, nowe zdarzenie sercowo-naczyniowe, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, inwazyjny zabieg z powodu zdarzenia sercowo-naczyniowego.

Cztery kwestionariusze zbierane są przy każdej okazji w celu oceny 1) jakości życia, 2) obciążenia objawami, 3) ekonomiki zdrowia i 4) satysfakcji z leczenia farmakologicznego:

• EORTC QLQ C15 PAL – Kwestionariusz Jakości Życia-15-Paliatywny to 15-pytaniowy kwestionariusz opracowany do pomiaru związanej ze zdrowiem QoL u paliatywnych pacjentów onkologicznych.
• ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) uzupełniony o ból mięśni i osłabienie mięśni. Kwestionariusz z 10 pytaniami, w którym pacjenci oceniają swoje objawy w skali 0-10, stosowany w onkologii od ponad 20 lat.
• EQ-5D-5L – kwestionariusz mierzący ogólny stan zdrowia pacjentów w pięciu wymiarach. Używany do obliczania ekonomiki zdrowia.
• TSQM-9 – instrument do badania satysfakcji pacjentów z leczenia w trzech różnych domenach: skuteczność, wygoda i satysfakcja z aktualnego leczenia.

W grupie kontrolnej: Zdarzenia niepożądane, takie jak hospitalizacja, wizyta na oddziale ratunkowym, nowe zdarzenie sercowo-naczyniowe, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, inwazyjny zabieg z powodu zdarzenia sercowo-naczyniowego oraz tylko ESAS, siła mięśni.

Liczba pacjentów: Grupa interwencyjna n=40; grupa kontrolna n= maks. 40. Nie przeprowadzono obliczeń mocy statystycznej, ponieważ jest to badanie pilotażowe.

Obserwacja bezpieczeństwa: Specjalista kardiologii z Oddziału Kardiologii, Södersjukhuset w Sztokholmie, jest częścią zespołu badawczego. Specjalista jest konsultowany w celu ustalenia, czy pacjent może bezpiecznie uczestniczyć w badaniu, jeśli istnieją obawy. Jest również konsultowany w sprawie konieczności ponownego włączenia statyn w następujących scenariuszach: 1) W prewencji pierwotnej: Jeśli LDL cholesterol wzrośnie powyżej 5,3 mmol/L; 2) W prewencji wtórnej, jeśli LDL cholesterol wzrośnie o >50%, jeśli LDL cholesterol > 1,4 przy włączeniu lub jeśli wzrośnie o >100%, jeśli LDL cholesterol < 1,4 przy włączeniu, lub 3) Jeśli lekarz prowadzący badanie z innego powodu chce skonsultować się ze specjalistą w sprawie ponownego włączenia leczenia statynami.

Analiza ryzyka: Według wcześniejszych badań odstawienie statyn w tej grupie pacjentów nie prowadzi do większej liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych i może nawet prowadzić do lepszej jakości życia (2, 8, 9). Jednak odnotowano zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych przy odstawianiu statyn u osób starszych, które nie są u kresu życia (7). Poprzez staranną obserwację i ścisły kontakt z kliniką kardiologii w Södersjukhuset, pacjenci zagrożeni zostaną zidentyfikowani we wczesnym stadium. Pacjenci przyjęci do ASIH również mają medianę pozostałego czasu przeżycia poniżej 4-5 miesięcy. Zatem większość uczestników będzie w końcowym stadium życia.

Zgoda etyczna: Dnr: 2025-00458-01. Zatwierdzona 21 stycznia 2025. Harmonogram: Rozpoczęcie badania wrzesień 2025, ostatni pacjent opuszcza badanie grudzień 2026.

Piśmiennictwo

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Reconsidering medication appropriateness for patients late in life. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Group SSSS. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Statin-induced Myopathy and Ubiquinone Levels in Serum - Results from a Prospective, Observational Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Influence of pravastatin, a specific inhibitor of HMG-CoA reductase, on hepatic metabolism of cholesterol. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Recommendations for Deprescribing of Medication in the Last Phase of Life: An International Delphi Study. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Deprescribing statins, considerations for informed decision making. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Differences in discontinuation of statin treatment in women and men with advanced cancer disease. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Sex-Differences in Discontinuation of Statin Treatment in Cancer Patients the Year before Death. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).