ESTÁTICO - Interrupción de Estatinas en Cáncer (STATIC)

STATIC - suspensión de estatinas en cáncer

Propósito y objetivos Reducir el sobretratamiento con estatinas en cuidados paliativos oncológicos. Para ello, se realiza un estudio piloto prospectivo en pacientes con cáncer avanzado para evaluar los efectos y la seguridad de la desprescripción de estatinas.

Hipótesis

El tratamiento con estatinas podría hacer más daño que bien en pacientes con cáncer avanzado y una esperanza de vida limitada (menos de 1 año) y debería suspenderse antes en la trayectoria de la enfermedad de lo que es la práctica estándar actual.

Antecedentes Cuidados Paliativos y desprescripción La medicina paliativa tiene como objetivo aliviar los síntomas en enfermedades incurables y mantener las funciones y una alta calidad de vida (CdV), es decir, "vivir cada día hasta morir". En el tratamiento médico en cuidados paliativos, los efectos secundarios deben minimizarse y no deben superar los posibles efectos beneficiosos.

La prescripción de medicamentos suele seguir directrices claras. Sin embargo, hay pocas o ninguna directriz sobre cuándo se deben suspender los medicamentos, es decir, desprescribirlos. Al final de la vida, muchos medicamentos pueden ser directamente perjudiciales. Por ejemplo, la esperanza de vida del paciente puede ser más corta que el tiempo necesario para que los medicamentos preventivos surtan efecto y los pacientes solo sufrirán efectos secundarios sin ningún beneficio (1). Dicho sobretratamiento puede provocar efectos adversos innecesarios y contribuir a costos innecesarios. Además, una gran carga de comprimidos suele ser problemática para los pacientes.

Hoy en día, se realizan muy pocos estudios prospectivos sobre la desprescripción. Sin embargo, existe un ensayo aleatorizado sobre la desprescripción de estatinas (2). Este estudio mostró que la desprescripción temprana de estatinas (el último año antes de la muerte) se asoció con una mejora de la CdV entre los pacientes con desprescripción temprana de estatinas y sin un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (2). Sin embargo, debido a una alta tasa de abandono, el objetivo principal de este estudio no pudo cumplirse, es decir, estudiar la seguridad de la suspensión. Además, en ese estudio no se midieron los niveles de colesterol.

Podría existir una sobremédicación con estatinas en pacientes en cuidados paliativos oncológicos y probablemente estos fármacos a menudo puedan desprescribirse antes. En estudios retrospectivos previos, descritos a continuación, se muestra que las estatinas suelen desprescribirse muy tarde en la trayectoria de la enfermedad.

Estatinas Las estatinas reducen los niveles de colesterol en sangre al inhibir la síntesis endógena de colesterol en el hígado mediante la inhibición de la enzima HMG CoA reductasa, la enzima reguladora de la velocidad en la síntesis de esteroides. Durante el tratamiento con estatinas, el colesterol total y el colesterol LDL disminuyen, mientras que el HDL (el colesterol "bueno") aumenta. Se ha demostrado que las estatinas son fármacos eficaces para reducir los eventos cardiovasculares y la muerte (3). Los efectos secundarios más comunes del tratamiento con estatinas son debilidad muscular, dolor muscular y fatiga muscular (4).

Los niveles de colesterol en sangre se ven afectados tanto por la síntesis endógena en el hígado (que es inhibida por las estatinas) como por la dieta. La mejor manera de medir el efecto de las estatinas sobre la HMG-CoA reductasa es medir los niveles de lanosterol en la circulación, cuyos niveles se ven directamente afectados por la actividad de la HMG-CoA reductasa (5). Las estatinas también reducen la síntesis de varios otros metabolitos esteroideos, incluida la ubiquinona (Q10) (4). El Q10 es un antioxidante esencial en el electrón. En datos no publicados pudimos demostrar que los niveles bajos de Q10 en la circulación se asocian con más fatiga en personas mayores y menos fuerza muscular (Dahlen et al, datos no publicados). Las hormonas sexuales también son esteroides, pero su síntesis no se ve afectada significativamente por las estatinas según estudios previos en sujetos sanos. Sin embargo, no se sabe si las estatinas afectan la síntesis de hormonas sexuales en pacientes gravemente enfermos.

En un estudio Delfi realizado recientemente (6), el consenso fue muy alto para la suspensión de estatinas si la esperanza de vida es inferior a 6 meses, tanto para fines de prevención primaria como para prevención secundaria si no ha ocurrido ningún evento cardiovascular en los últimos 12 meses. Por el contrario, se ha observado un mayor riesgo de eventos cardiovasculares al suspender las estatinas en personas mayores que no están al final de la vida (7). Por lo tanto, no está claro cuándo se deben suspender las estatinas y en qué momento el tratamiento de hecho hace más daño que bien.

Existen dos estudios retrospectivos publicados previamente sobre la suspensión de estatinas en pacientes con cáncer avanzado en cuidados paliativos (8, 9). En ambos estudios, se demuestra que hubo una diferencia de sexo, donde el tratamiento con estatinas generalmente se suspendió antes en mujeres que en hombres. En general, las estatinas también se desprescribieron tarde en la trayectoria de la enfermedad en hombres, en promedio 1,5 meses antes de la muerte (9). En ambos estudios, no hubo una mayor incidencia de eventos cardiovasculares después de la suspensión de estatinas, lo que concuerda con el estudio aleatorizado de Kutner et al (2).

Plan del proyecto STATIC I - STAtin Termination In Cancer, estudio I - un estudio piloto de suspensión de estatinas en pacientes con cáncer avanzado Objetivo: Realizar un estudio piloto con desprescripción temprana del tratamiento con estatinas en cuidados paliativos (STATIC I), que pueda servir como base para optimizar el diseño de un futuro ensayo aleatorizado (STATIC II).

Punto final primario: Cambio en los niveles de LDL (mmol/L) después de la desprescripción.

Puntos finales secundarios:

(Los 4 cuestionarios EORTC-QLQ-C15-PAL, TSQM-9, ESAS y EQ-5D-5L se describen en la página siguiente.)

• Cambio en el colesterol (mmol/L) después de la suspensión de estatinas.
• Cambio en los niveles de HDL (mmol/L) después de la suspensión de estatinas.
• Aparición de eventos cardiovasculares después de la suspensión de estatinas.
• Cambio en lanosterol (nmol/L) después de la suspensión de estatinas.
• Cambio en Q10 (ng/ml) después de la suspensión de estatinas.
• Cambios en los niveles de testosterona (nmol/L) después de la suspensión de estatinas.
• Cambio en 25-hidroxivitamina D (nmol/L) después de la suspensión de estatinas.
• Cambio en la fatiga medida con el ESAS. Cambio a lo largo del tiempo y comparado con el grupo control.
• Cambio en la fuerza muscular medida por fuerza de prensión manual, y comparado con el cambio en el grupo control.
• Cambio en la CdV medida con EORTC QLQ-C15-PAL (puntuación 0-100).

Datos adicionales recopilados:

• Satisfacción percibida con la medicación medida por TSQM-9.
• Cambio en el estado de salud y economía de la salud medido con EQ-5D-5L.
• Cambio en la carga de síntomas después de la suspensión de estatinas medido con ESAS (0-10).
• Cambios en la presión arterial después de la suspensión de estatinas.
• Análisis cualitativo de entrevistas semiestructuradas para conocer más sobre las experiencias y pensamientos de los participantes al participar en el estudio.

Diseño del estudio: Estudio piloto prospectivo. Este estudio formará la base de un estudio aleatorizado más grande descrito en el proyecto 2: "STATIC II".

El estudio finaliza con la invitación a los participantes a entrevistas semiestructuradas para conocer más sobre las experiencias de los participantes al participar en el estudio STATIC I, sus experiencias con la desprescripción de estatinas y los diferentes cuestionarios.

Intervención: Suspensión del tratamiento con estatinas al inicio del estudio. Período de estudio: 12 semanas Participantes: Pacientes con cáncer avanzado en etapa paliativa, que tienen una supervivencia esperada máxima de 1 año pero al menos 1 mes y que están ingresados en una unidad de Atención Médica Domiciliaria Avanzada (ASIH) en Stockholms Sjukhem o ASIH Stockholm Södra. Estas unidades tienen 300 y 400 pacientes ingresados (700 pacientes en total), lo que forma la base para el reclutamiento. Los pacientes paliativos ingresados en ASIH tienen un tiempo de supervivencia restante mediano de menos de 4-5 meses.

Criterios de inclusión grupo de intervención: ≥ 18 años, respuesta "No" a la "pregunta sorpresa" de 1 año: ¿Te sorprendería si este paciente muriera en el próximo año? (esta es una herramienta pronóstica común y validada en cuidados paliativos), tratamiento con estatinas ≥ 3 meses para prevención primaria o secundaria antes de la inclusión en el estudio. Criterios de inclusión grupo control: ≥ 18 años, respuesta "No" a la "pregunta sorpresa" de 1 año: ¿Te sorprendería si este paciente muriera en el próximo año? (esta es una herramienta pronóstica común y validada en cuidados paliativos), sin tratamiento con estatinas en curso. Criterios de exclusión: Deterioro cognitivo, no comprende el idioma sueco, hipercolesterolemia familiar homocigota o doble heterocigota conocida, enfermedad cardiovascular activa o riesgo suficiente de enfermedad cardiovascular activa que requiera medicación continua con estatinas (evaluado por un especialista en cardiología), síntomas de miositis, otras contraindicaciones para continuar con estatinas.

Recopilación de datos: En la inclusión, se recopilan datos sobre edad, sexo, IMC, tabaquismo, diagnóstico principal, medicamentos y comorbilidades. Información sobre el tratamiento con estatinas (fármacos, dosis, duración) grupo de intervención. Examen clínico con presión arterial (PA), auscultación cardíaca, auscultación pulmonar.

En la inclusión y después de 2, 4, 8 y 12 semanas grupo de intervención:

• Se toman muestras de sangre y se analizan para hemograma, PCR, Krea, eGFR, CK, Na, K, Alb, colesterol total sérico, HDL, LDL, lanosterol, Q10, hormonas sexuales y estado hepático.
• Medición de la fuerza muscular medida por fuerza de prensión manual.
• Presión arterial y estado funcional medido con ECOG.

En la inclusión y después de 2, 4, 8 y 12 semanas grupo control:

• Medición de la fuerza muscular medida por fuerza de prensión manual.
• Estado funcional medido con ECOG.

A las 2, 4, 8 y 12 semanas (intervención): Eventos adversos como hospitalización, visita de urgencia al hospital, nuevo evento cardiovascular, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, procedimiento invasivo para evento cardiovascular.

Se recopilan cuatro cuestionarios en todas las ocasiones para evaluar 1) calidad de vida 2) carga de síntomas, 3) economía de la salud y 4) satisfacción con el tratamiento farmacológico:

• EORTC QLQ C15 PAL - Cuestionario de Calidad de Vida-15-Paliativo es un cuestionario de 15 preguntas desarrollado para medir la CdV relacionada con la salud en pacientes con cáncer paliativo.
• ESAS (Sistema de Evaluación de Síntomas de Edmonton) complementado con dolor muscular y debilidad muscular. Un cuestionario con 10 preguntas donde los pacientes califican sus síntomas de 0 a 10 y se ha utilizado en oncología durante más de 20 años.
• EQ-5D-5L - un cuestionario que mide el estado de salud general de los pacientes dentro de cinco dimensiones. Utilizado para calcular la economía de la salud.
• TSQM-9 - un instrumento para estudiar la satisfacción de los pacientes con la medicación en tres dominios diferentes: efectividad, conveniencia y satisfacción con la medicación actual.

En grupo control: Eventos adversos como hospitalización, visita de urgencia al hospital, nuevo evento cardiovascular, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, procedimiento invasivo para evento cardiovascular y solo ESAS, fuerza muscular.

Número de pacientes: Grupo de intervención n=40; grupo control n= máximo 40. No se realiza cálculo de potencia ya que este es un estudio piloto.

Seguimiento de seguridad: Un especialista en cardiología, Departamento de Cardiología, Södersjukhuset en Estocolmo, forma parte del equipo de estudio. Se consulta al especialista para determinar si es seguro para un paciente participar en el estudio si hay preocupaciones. También se le consulta si es necesario reiniciar las estatinas en los siguientes escenarios: 1) En prevención primaria: Si el colesterol LDL aumenta por encima de 5,3 mmol/L; 2) En prevención secundaria si el colesterol LDL aumenta en >50% si el colesterol LDL > 1,4 al inicio o si aumenta en >100% si el colesterol LDL < 1,4 al inicio o 3). Si el médico del estudio por otra razón desea consultar al especialista para discutir la reinstauración del tratamiento con estatinas.

Análisis de riesgo: Según estudios previos, suspender las estatinas en este grupo de pacientes no conduce a más eventos cardiovasculares e incluso puede conducir a una mejor calidad de vida (2, 8, 9). Sin embargo, se ha observado un mayor riesgo de eventos cardiovasculares cuando se suspenden las estatinas en personas mayores que no están al final de la vida (7). Mediante un seguimiento cuidadoso y un contacto estrecho con la clínica de cardiología en Södersjukhuset, los pacientes en riesgo serán identificados en una etapa temprana. Los pacientes ingresados en ASIH también tienen una esperanza de vida restante mediana de menos de 4-5 meses. Por lo tanto, la mayoría de los participantes incluidos estarán en las etapas finales de la vida.

Aprobación ética: Dnr: 2025-00458-01. Aprobado el 21 de enero de 2025. Cronograma: Inicio del estudio septiembre de 2025, último paciente fuera diciembre de 2026.

Referencias

1. Holmes HM, Hayley DC, Alexander GC, Sachs GA. Reconsiderando la idoneidad de la medicación para pacientes al final de la vida. Arch Intern Med. 2006;166(6):605-9.
2. Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, Jr., Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL, et al. Seguridad y beneficio de suspender la terapia con estatinas en el contexto de una enfermedad avanzada y limitante de la vida: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA Intern Med. 2015;175(5):691-700.
3. Grupo SSSS. Ensayo aleatorizado de reducción del colesterol en 4444 pacientes con enfermedad coronaria: el Estudio de Supervivencia con Simvastatina Escandinavo (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383-9.
4. Skilving I, Acimovic J, Rane A, Ovesjo ML, Bjorkhem-Bergman L. Miopatía inducida por estatinas y niveles de Ubiquinona en suero - Resultados de un estudio prospectivo y observacional. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(2):133-6.
5. Reihnér E, Rudling M, Ståhlberg D, Berglund L, Ewerth S, Björkhem I, et al. Influencia de la pravastatina, un inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa, en el metabolismo hepático del colesterol. N Engl J Med. 1990;323(4):224-8.
6. Elsten E, Pot IE, Geijteman ECT, Hedman C, van der Heide A, van der Kuy PHM, et al. Recomendaciones para la desprescripción de medicación en la última fase de la vida: Un estudio Delfi internacional. J Pain Symptom Manage. 2024.
7. Thomas C, Ellison H, Taffet GE. Desprescripción de estatinas, consideraciones para una decisión informada. J Am Geriatr Soc. 2023;71(8):2685-9.
8. Bergstrom H, Brånvall E, Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Diferencias en la suspensión del tratamiento con estatinas en mujeres y hombres con enfermedad cancerosa avanzada. Biol Sex Differ. 2018;9(1):47.
9. Frisk G, Bergström H, Helde Frankling M, Björkhem-Bergman L. Diferencias de sexo en la suspensión del tratamiento con estatinas en pacientes con cáncer el año antes de la muerte. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(4).