EGFR-TKI耐性進行NSCLCにおける肝転移に対するSKB264プラスアンロチニブの有効性と安全性

本研究は、EGFR-TKI耐性肝転移性非扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）患者におけるSKB264とアンレチニブ併用療法の有効性と安全性を評価するための、前向き、多施設、単群、第II相臨床試験です。

適格基準

本研究への参加資格を得るためには、参加者は以下のすべての基準を満たさなければなりません：

1. 年齢 ≥ 18歳、男女両方；
2. ECOGパフォーマンスステータススコア 0-1；
3. 組織学的または細胞学的に確認された非小細胞肺癌（NSCLC）で、IASLC第9版肺癌TNM病期分類に基づき、局所進行（病期IIIB/IIIC）または転移性（病期IV）であり、治癒的手術および/または治癒的放射線療法（併用化学療法の有無を問わず）の適応がないもの；
4. 肝臓に少なくとも1つの測定可能な標的病変を有すること（RECISTバージョン1.1に基づく）；
5. 局所進行または転移性NSCLCに対してEGFR-TKI療法を過去に受け、治療失敗（画像学的疾患増悪）を経験していること；
6. 余命 ≥ 12週間。

7. 適切な臓器機能と骨髄機能（初回投与2週間前以内に輸血、組換えヒト血小板産生刺激因子、またはコロニー刺激因子療法を受けていないこと）を有すること。以下の通り定義する：

   1. 全血球計算：好中球絶対数（NEUT#） ≥ 1.5 × 10⁹/L；血小板数（PLT） ≥ 100 × 10⁹/L；ヘモグロビン ≥ 9 g/dL；
   2. 肝機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アルカリホスファターゼ（ALP） ≤ 2.5 × 正常上限（ULN）；総ビリルビン（TBIL） ≤ 1.5 × ULN；
   3. 腎機能：クレアチニンクリアランス（Ccr） ≥ 60 mL/min（Cockcroft-Gault式、付録参照）；
   4. 心機能：心エコー検査（ECHO）または多門式心プールシンチグラフィ（MUGA）による左室駆出率（LVEF） ≥ 50%；
8. 妊娠可能な女性参加者および妊娠可能なパートナーを持つ男性参加者は、研究治療期間中および最終投与後6ヶ月間、医学的に承認された避妊法（例：子宮内避妊器具、経口避妊薬、コンドーム）を使用すること；
9. 参加者は自発的に本研究に参加し、インフォームドコンセント文書に署名し、良好な遵守性を持ち、追跡調査に協力すること。

除外基準

以下のいずれかの基準を満たす参加者は、本研究に登録されません：

1. 組織学的または細胞学的に確認された小細胞肺癌、神経内分泌癌、または癌肉腫成分の存在；
2. TROP2標的療法および/またはトポイソメラーゼI阻害剤による過去の治療歴；
3. 過去5年以内に他の悪性腫瘍の既往があること（ただし、治癒した子宮頸部上皮内癌、皮膚基底細胞癌、または皮膚扁平上皮癌は除く）；
4. 既知またはスクリーニングで検出された症状性活動性中枢神経系（CNS）転移または癌性髄膜炎（注：①治療を受け、疾患が安定（≥4週間）しており、全身性コルチコステロイド（任意の用量）を >3日間中止している患者は登録可能。②無症候性脳転移（すなわち、神経学的症状なし、コルチコステロイド不要、病変 >1.5 cmなし）の患者は適格であるが、疾患部位評価の一部として定期的な脳画像検査を必要とする）；
5. 研究薬剤またはその成分に対する既知のアレルギー歴、免疫不全歴、または臓器移植歴；
6. （非感染性）間質性肺疾患（ILD）またはステロイド治療を要する非感染性肺炎の既往；現在のILDまたは非感染性肺炎；またはスクリーニング時の画像検査で除外できない疑わしいILDまたは非感染性肺炎；併存する肺疾患による臨床的に重度の肺機能障害、これには以下に限定されない：いかなる基礎肺疾患（例：投与3ヶ月以内の肺塞栓症、重度喘息、重度慢性閉塞性肺疾患、拘束性肺疾患、胸水など）または肺に影響を及ぼす可能性のある自己免疫性、結合組織、または炎症性疾患（例：関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシスなど）、または過去の肺切除術；
7. 初回投与2週間前以内に全身療法を要する活動性感染症；
8. 研究者の判断により、患者の安全性を著しく危険にさらす、または患者が研究を完了する能力に影響を与える併存疾患の存在、これには以下に限定されない：薬物で制御不能な高血圧、重度糖尿病、活動性感染症など；
9. インフォームドコンセント文書署名12週間以内に動脈/静脈血栓性イベント（例：脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症）の発生；
10. 現在の活動性出血、または大量出血の可能性がある中枢型肺癌；または出血性素因の既往（例：フォン・ヴィレブランド病または血友病）；登録6ヶ月前以内の臨床的に有意な出血（例：肉眼的血尿、消化管出血、喀血）；または登録14日間前以内の治療的抗凝固薬またはアスピリンの投与；
11. 登録28日間前以内の大手術、開腹生検、または重大な外傷、または登録7日間前以内の小手術；
12. 文書化された重度ドライアイ症候群、重度マイボーム腺疾患および/または眼瞼炎、または角膜治癒を妨げるまたは遅延させる角膜疾患の既往；
13. 研究者の判断により、患者が本研究への参加に不適格であるとされるその他の条件。

介入 患者は、最長2年間または疾患増悪、死亡、耐容不可能な毒性、研究者判断によるさらなる利益の欠如、または患者の同意撤回まで、SKB264とアンレチニブの併用療法を受けます。

1. SKB264 4 mg/kgを14日間サイクルで静脈内投与。副作用予防のため、初回4回の投与前に抗H1/H2抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、デキサメタゾンの投与が推奨される；5回目以降の投与からはレジメンが簡略化される可能性がある。
2. アンレチニブ 10 mgを14日間連続で1日1回経口投与し、その後7日間の休薬期間を設ける。

比較なし。

アウトカム 主要エンドポイントは、固形腫瘍の治療効果判定基準（RECIST）バージョン1.1に基づく研究者評価による客観的奏効率（ORR）です。副次的エンドポイントには、研究者評価による疾患制御率（DCR）、奏効持続期間（DOR）、奏効までの時間（TTR）、RECIST v1.1に基づく無増悪生存期間（PFS）；全生存期間（OS）；生活の質；有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン5.0に基づく研究者評価による有害事象（AEs）および重篤な有害事象（SAEs）の発生率と重症度；ならびに臨床検査、心電図、身体検査、バイタルサインが含まれます。

サンプルサイズ サンプルサイズはSimonの二段階最適デザインを用いて計算されました。一般集団における後ろ向き研究と実世界分析に基づき、EGFR-TKIおよびプラチナベース化学療法後の増悪後のサルベージ治療のORRは0%から14.1%の範囲であり、第二線治療ではより高いORR（20%-30%）が報告されています。本研究では第二線および第三線患者の両方を登録するため、H₀は中間値に設定されました。SKB264とアンレチニブ併用療法の期待ORRは、従来の対照群の20%から45%に増加すると予測され、片側α=0.05、検出力80%で設定されました。Simonの二段階最適デザインに基づき、計算されたサンプルサイズはN=22です。20%の追跡不能率を考慮し、期待サンプルサイズは27です。

Simonの二段階最適デザインの使用：第一段階では、10名の参加者が登録されます。部分奏効（PR）または完全奏効（CR）を達成する参加者が ≤2名の場合、研究は終了します。PRまたはCRを達成する参加者が >2名の場合、研究は第二段階に進みます。第二段階では、追加で12名の参加者が登録され、総数22名となります。22名中 >7名がPRまたはCRを達成した場合、研究は成功と見なされます。

統計解析 統計解析はSASバージョン9.4以上を使用して実施されます。記述統計を用いて、対象者のベースライン特性、人口統計学的データ、投与情報、およびその他の特徴を要約します。特に指定がない限り、連続変数は症例数、平均、標準偏差、最大値、最小値、中央値で記述され；カテゴリ変数は症例数とパーセンテージで記述されます。

治療関連有害事象、研究薬関連有害事象、および重篤な有害事象を経験した対象者の数とパーセンテージが要約され、すべての有害事象がリストアップされます。

主要エンドポイントは研究者評価によるORRです。最良全奏効（BOR）が要約されます。ORRの95%信頼区間（CI）はClopper-Pearson法を用いて計算されます。無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）はKaplan-Meier（K-M）法を用いて解析され、中央値推定値と95% CIが提供され、対応するK-M曲線がプロットされます。奏効までの時間（TTR）の記述統計も提示されます。

最終解析 研究の最終解析は、すべての対象者がRECIST 1.1基準に基づく研究者評価による画像学的疾患増悪を経験した後、または不耐性により治療を中止した後に実施されます。

研究スケジュールと評価 研究スケジュールには、スクリーニング期間（Day -28 から -1）、その後治療サイクル（各サイクル14日間）が含まれます。治療開始後12週間は、6週間ごとに腫瘍評価を実施；12週以降は8週間ごと；48週以降は12週間ごとに実施します。研究訪問は各サイクルのDay 1に行われ、追加の安全性評価は各サイクルのDay 8（±3日）に実施します。投与後7日間の安全性チェックはサイクル1とサイクル2の後に行われます。治療終了時には治療終了時訪問を実施し、その後最終投与後30日と60日に安全性追跡調査を行い、その後12週間ごとに生存追跡調査を行います。手順にはバイタルサイン、身体検査、ECOG PS、心電図、臨床検査（CBC、血液生化学、尿検査、凝固能、心筋酵素）、有害事象モニタリング、併用薬記録、生存状態追跡が含まれます。