Eficácia e Segurança do SKB264 Mais Anlotinib em NSCLC Avançado Resistente a EGFR-TKI Com Metástase Hepática

Este estudo é um ensaio clínico prospetivo, multicêntrico, de braço único, de fase II, para avaliar a eficácia e segurança da terapêutica combinada com SKB264 e anlotinib em doentes com cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) não escamoso metastático para o fígado e resistente a EGFR-TKI.

Critérios de inclusão

Para serem elegíveis para este estudo, os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios:

1. Idade ≥ 18 anos, de ambos os sexos;
2. Estado funcional ECOG com pontuação de 0-1;
3. Diagnóstico histológico ou citológico confirmado de cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado (estádio IIIB/IIIC) ou metastático (estádio IV) e não passível de cirurgia curativa e/ou radioterapia curativa (com ou sem quimioterapia concomitante), de acordo com o sistema de estadiamento TNM do cancro do pulmão da 9ª edição da IASLC.
4. Pelo menos uma lesão alvo mensurável no fígado (de acordo com RECIST versão 1.1);
5. Ter recebido previamente terapêutica com EGFR-TKI para CPNPC localmente avançado ou metastático com falha de tratamento (progressão da doença radiográfica);
6. Esperança de vida ≥12 semanas.

7. Função orgânica e da medula óssea adequada (sem ter recebido transfusão de sangue, trombopoietina humana recombinante ou terapêutica com fatores estimuladores de colónias nas 2 semanas anteriores à primeira dose), definida da seguinte forma:

   1. Hemograma completo: contagem absoluta de neutrófilos (NEUT#) ≥ 1,5 × 10⁹/L; contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   2. Função hepática: aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN); bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN;
   3. Função renal: depuração da creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault ver apêndice);
   4. Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% avaliada por ecocardiografia (ECO) ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA);
8. Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar e participantes do sexo masculino com parceiras com potencial de engravidar devem utilizar um método contracetivo aprovado medicamente (por exemplo, dispositivo intrauterino, pílula contracetiva ou preservativos) durante o período de tratamento do estudo e durante 6 meses após a última dose;
9. Os participantes inscrevem-se voluntariamente neste estudo, assinam o formulário de consentimento informado, têm boa adesão e cooperam com as visitas de seguimento.

Critérios de exclusão

Os participantes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios não serão incluídos neste estudo:

1. Presença confirmada histológica ou citologicamente de componentes de cancro do pulmão de pequenas células, carcinoma neuroendócrino ou carcinossarcoma;
2. Tratamento prévio com terapêutica dirigida a TROP2 e/ou inibidores da topoisomerase I;
3. Ter tido outros tumores malignos nos últimos 5 anos, excluindo carcinoma in situ do colo do útero curado, carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele;
4. Metástases sintomáticas ativas do sistema nervoso central (SNC) ou meningite carcinomatosa conhecidas ou detetadas no rastreio (Nota: ① Doentes que tenham sido tratados e tenham doença estável há ≥4 semanas e tenham descontinuado corticosteroides sistémicos (em qualquer dose) há >3 dias podem ser incluídos. ② Doentes com metástases cerebrais assintomáticas (ou seja, sem sintomas neurológicos, sem necessidade de corticosteroides e sem lesão >1,5 cm) são elegíveis, mas requerem imagiologia cerebral regular como parte da avaliação do local da doença);
5. História conhecida de alergia aos fármacos do estudo ou aos seus componentes, história de imunodeficiência ou história de transplante de órgãos;
6. História de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infeciosa) ou pneumonite não infeciosa que necessitou de tratamento com esteroides; DPI ou pneumonite não infeciosa atuais; ou suspeita de DPI ou pneumonite não infeciosa que não possa ser excluída por imagiologia no rastreio; compromisso pulmonar clinicamente grave devido a doenças pulmonares concomitantes, incluindo, mas não limitado a, qualquer doença pulmonar subjacente (por exemplo, embolia pulmonar nos 3 meses anteriores à dose, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crónica grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.) ou qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória que possa afetar os pulmões (por exemplo, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidose, etc.), ou pneumonectomia prévia;
7. Infeção ativa que necessite de terapêutica sistémica nas 2 semanas anteriores à primeira dose;
8. Na opinião do investigador, presença de doenças concomitantes que ponham seriamente em perigo a segurança do doente ou afetem a capacidade do doente para completar o estudo, incluindo, mas não limitado a, hipertensão não controlada por medicação, diabetes grave, infeção ativa, etc;
9. Ocorrência de eventos trombóticos arteriais/venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório, hemorragia cerebral, enfarte cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar, nas 12 semanas anteriores à assinatura do consentimento informado;
10. Sangramento ativo atual, ou cancro do pulmão central com potencial para hemorragia maciça; ou história de distúrbios hemorrágicos (por exemplo, doença de von Willebrand ou hemofilia); sangramento clinicamente significativo nos 6 meses anteriores à inclusão (por exemplo, hematúria macroscópica, hemorragia gastrointestinal e hemoptises); ou receção de anticoagulantes terapêuticos ou aspirina nos 14 dias anteriores à inclusão;
11. Procedimento cirúrgico maior, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores à inclusão, ou procedimento cirúrgico menor nos 7 dias anteriores à inclusão;
12. Síndrome do olho seco grave documentada, doença grave da glândula de Meibomius e/ou blefarite, ou história de doença da córnea que impeça ou atrase a cicatrização corneana;
13. Quaisquer outras condições que, na opinião do investigador, tornem o doente inadequado para participar neste estudo.

Intervenção Os doentes receberão terapêutica combinada com SKB264 e anlotinib até 2 anos ou até progressão da doença, morte, toxicidade intolerável, determinação do investigador de não haver mais benefício, ou retirada do consentimento pelo doente.

1. SKB264 4 mg/kg por via intravenosa num ciclo de 14 dias, e recomenda-se a toma de anti-H1/H2, paracetamol e dexametasona antes da infusão para as primeiras 4 infusões para prevenir efeitos secundários; o regime pode ser simplificado a partir da 5ª infusão.
2. Anlotinib 10 mg por via oral uma vez por dia durante 14 dias consecutivos, seguido de um período de descanso de 7 dias.

Nenhuma comparação.

Desfechos O endpoint primário é a taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada pelo investigador de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Endpoints secundários incluem a taxa de controlo da doença (DCR) avaliada pelo investigador, duração da resposta (DOR), tempo até resposta (TTR), sobrevivência livre de progressão (PFS) de acordo com RECIST v1.1; sobrevivência global (OS); qualidade de vida; incidência e gravidade de eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG) avaliados pelo investigador de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0; bem como testes laboratoriais, ECG, exame físico e sinais vitais.

Dimensão da amostra A dimensão da amostra foi calculada utilizando o desenho ótimo em duas fases de Simon. Com base em estudos retrospetivos e análises do mundo real na população geral, a ORR do tratamento de salvamento após progressão em EGFR-TKI e quimioterapia à base de platina varia de 0% a 14,1%, com uma ORR mais elevada de 20%-30% no contexto de segunda linha. Uma vez que este estudo inclui doentes de segunda e terceira linha, H₀ é definido num valor intermédio. Espera-se que a ORR esperada de SKB264 combinado com anlotinib aumente do controlo histórico de 20% para 45%, com um alfa unilateral de 0,05 e um poder de 80%. Com base no desenho ótimo em duas fases de Simon, a dimensão da amostra calculada é N=22. Considerando uma taxa de perda de seguimento de 20%, a dimensão da amostra esperada é 27.

Utilizando o desenho ótimo em duas fases de Simon: Na primeira fase, serão incluídos 10 participantes. Se ≤2 participantes atingirem resposta parcial (PR) ou resposta completa (CR), o estudo será terminado. Se >2 participantes atingirem PR ou CR, o estudo prossegue para a segunda fase. Na segunda fase, serão incluídos mais 12 participantes, totalizando 22 sujeitos. Se >7 dos 22 sujeitos atingirem PR ou CR, o estudo será considerado bem-sucedido.

Análise Estatística As análises estatísticas serão realizadas utilizando SAS versão 9.4 ou superior. Estatísticas descritivas serão utilizadas para resumir as características basais, dados demográficos, informação de dosagem e outras características dos sujeitos. Salvo indicação em contrário, as variáveis contínuas serão descritas por número de casos, média, desvio padrão, máximo, mínimo e mediana; as variáveis categóricas serão descritas por número de casos e percentagens.

O número e percentagem de sujeitos que experienciam eventos adversos emergentes do tratamento, eventos adversos relacionados com o fármaco do estudo e eventos adversos graves serão resumidos, e todos os eventos adversos serão listados.

O endpoint primário é a ORR avaliada pelo investigador. A melhor resposta global (BOR) será resumida. O intervalo de confiança a 95% (IC) para a ORR será calculado utilizando o método de Clopper-Pearson. A sobrevivência livre de progressão (PFS) e a sobrevivência global (OS) serão analisadas utilizando o método de Kaplan-Meier (K-M), com estimativas medianas e ICs a 95% fornecidos, e serão traçadas as curvas K-M correspondentes. Estatísticas descritivas para o tempo até resposta (TTR) também serão apresentadas.

Análise Final A análise final do estudo será realizada após todos os sujeitos terem experienciado progressão da doença radiográfica avaliada pelo investigador de acordo com os critérios RECIST 1.1 ou terem descontinuado o tratamento devido a intolerância.

Calendário e avaliação do estudo O calendário do estudo inclui um período de rastreio (Dia -28 a -1), seguido de ciclos de tratamento (cada ciclo de 14 dias). Durante as primeiras 12 semanas de tratamento, as avaliações tumorais são realizadas a cada 6 semanas; após 12 semanas, a cada 8 semanas; e após 48 semanas, a cada 12 semanas. As visitas do estudo ocorrem no Dia 1 de cada ciclo, com avaliações de segurança adicionais no Dia 8 (±3 dias) de cada ciclo. Uma verificação de segurança pós-dose de 7 dias é realizada após o Ciclo 1 e Ciclo 2. No final do tratamento, é realizada uma visita de fim de tratamento, seguida de seguimento de segurança aos 30 e 60 dias após a última dose, e depois seguimento de sobrevivência a cada 12 semanas. Os procedimentos incluem sinais vitais, exame físico, ECOG PS, ECG, testes laboratoriais (hemograma, bioquímica sanguínea, análise de urina, coagulação, enzimas cardíacas), monitorização de eventos adversos, registo de medicação concomitante e acompanhamento do estado de sobrevivência.