Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu SKB264 z anlotynibem w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca z opornością na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR i przerzutami do wątroby

Badanie to prospektywne, wieloośrodkowe, jednoramienne, kliniczne badanie fazy II mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej z użyciem SKB264 i anlotynibu u pacjentów z opornym na inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR-TKI), nienabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) z przerzutami do wątroby.

Kryteria włączenia

Aby zakwalifikować się do badania, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Wiek ≥ 18 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety;
2. Stan sprawności wg skali ECOG 0-1;
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) będący miejscowo zaawansowany (stopień IIIB/IIIC) lub z przerzutami (stopień IV) i nie nadający się do leczenia operacyjnego i/lub radykalnej radioterapii (z lub bez jednoczesnej chemioterapii), zgodnie z 9. edycją systemu klasyfikacji TNM raka płuca IASLC.
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana ogniskowa w wątrobie (zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1);
5. Wcześniejsze leczenie inhibitorami EGFR-TKI z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC z niepowodzeniem leczenia (radiologiczna progresja choroby);
6. Przewidywana długość życia ≥12 tygodni.

7. Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego (bez otrzymywania transfuzji krwi, rekombinowanej ludzkiej trombopoetyny lub terapii czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką), zdefiniowana następująco:

   1. Morfologia krwi: liczba neutrofilów (NEUT#) ≥ 1,5 × 10⁹/L; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   2. Czynność wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT), fosfataza zasadowa (ALP) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN); całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5 × GGN;
   3. Czynność nerek: klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 60 mL/min (wzór Cockcrofta-Gaulta – patrz załącznik);
   4. Czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% oceniana za pomocą echokardiografii (ECHO) lub badania wielozastawkowego (MUGA);
8. Uczestniczki w wieku rozrodczym oraz uczestnicy z partnerkami w wieku rozrodczym muszą stosować medycznie zatwierdzoną metodę antykoncepcji (np. wkładkę domaciczną, tabletki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) podczas okresu leczenia w badaniu oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce;
9. Uczestnicy dobrowolnie zgłaszają się do badania, podpisują formularz świadomej zgody, mają dobrą współpracę i współpracują podczas wizyt kontrolnych.

Kryteria wykluczenia

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie zostaną włączeni do badania:

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona obecność komponentu drobnokomórkowego raka płuca, raka neuroendokrynnego lub raka mięsakowatego;
2. Wcześniejsze leczenie terapią celowaną na TROP2 i/lub inhibitorami topoizomerazy I;
3. Występowanie innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyłączeniem wyleczonego raka szyjki macicy in situ, podstawnokomórkowego raka skóry lub płaskonabłonkowego raka skóry;
4. Znane lub wykryte w trakcie badań przesiewowych objawowe, aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu raka (Uwaga: ① Pacjenci, którzy byli leczeni i mają stabilną chorobę przez ≥4 tygodnie oraz odstawili ogólnoustrojowe kortykosteroidy (w dowolnej dawce) na >3 dni, mogą zostać włączeni. ② Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (tj. bez objawów neurologicznych, bez konieczności stosowania kortykosteroidów i bez zmian >1,5 cm) są kwalifikowani, ale wymagają regularnych badań obrazowych mózgu jako część oceny miejsc choroby);
5. Znana historia alergii na leki badane lub ich składniki, historia niedoboru odporności lub historia przeszczepu narządu;
6. Wywiad dotyczący (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego leczenia steroidami; obecna ILD lub niezakaźne zapalenie płuc; lub podejrzenie ILD lub niezakaźnego zapalenia płuc, którego nie można wykluczyć w badaniach obrazowych podczas badań przesiewowych; klinicznie ciężkie upośledzenie czynności płuc spowodowane współistniejącymi chorobami płuc, w tym, ale nie ograniczając się do, jakiejkolwiek choroby podstawowej płuc (np. zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed podaniem leku, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.) lub jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej, tkanki łącznej lub zapalnej, która może wpływać na płuca (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza itp.) lub wcześniejsza pneumonektomia;
7. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
8. Według oceny badacza, obecność chorób współistniejących, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub wpływają na zdolność pacjenta do ukończenia badania, w tym, ale nie ograniczając się do, nadciśnienia niekontrolowanego lekami, ciężkiej cukrzycy, aktywnej infekcji itp.;
9. Wystąpienie tętniczych/żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takich jak udar mózgu (w tym przejściowy atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna, w ciągu 12 tygodni przed podpisaniem formularza świadomej zgody;
10. Obecnie aktywny krwotok lub centralny rak płuca z potencjałem do masywnego krwawienia; lub historia zaburzeń krzepnięcia (np. choroba von Willebranda lub hemofilia); klinicznie istotne krwawienie w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją (np. krwiomocz makroskopowy, krwawienie z przewodu pokarmowego i krwioplucie); lub przyjmowanie terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych lub aspiryny w ciągu 14 dni przed rejestracją;
11. Duży zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz w ciągu 28 dni przed rejestracją, lub mniejszy zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni przed rejestracją;
12. Udokumentowany ciężki zespół suchego oka, ciężka choroba gruczołów Meiboma i/lub zapalenie powiek, lub historia choroby rogówki uniemożliwiającej lub opóźniającej gojenie rogówki;
13. Jakiekolwiek inne stany, które zdaniem badacza sprawiają, że pacjent nie nadaje się do udziału w tym badaniu.

Interwencja Pacjenci będą otrzymywać terapię skojarzoną z użyciem SKB264 i anlotynibu do maksymalnie 2 lat lub do progresji choroby, zgonu, nietolerowanej toksyczności, decyzji badacza o braku dalszej korzyści lub wycofania zgody przez pacjenta.

1. SKB264 4 mg/kg dożylnie w cyklu 14-dniowym, a przed pierwszymi 4 wlewami zaleca się przyjmowanie leków przeciwhistaminowych H1/H2, paracetamolu i deksametazonu w celu zapobiegania działaniom niepożądanym; schemat może być uproszczony począwszy od 5. wlewu.
2. Anlotynib 10 mg doustnie raz dziennie przez 14 kolejnych dni, po czym następuje 7-dniowy okres przerwy.

Brak porównania.

Wyniki Pierwszorzędowym punktem końcowym jest oceniana przez badacza obiektywna częstość odpowiedzi (ORR) zgodnie z Kryteriami Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST) wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują ocenianą przez badacza częstość kontroli choroby (DCR), czas trwania odpowiedzi (DOR), czas do odpowiedzi (TTR), przeżycie wolne od progresji (PFS) zgodnie z RECIST v1.1; całkowite przeżycie (OS); jakość życia; częstość i nasilenie działań niepożądanych (AEs) i poważnych działań niepożądanych (SAEs) ocenianych przez badacza zgodnie z Wspólną Terminologią Kryteriów Działań Niepożądanych (CTCAE) wersja 5.0; a także badania laboratoryjne, EKG, badanie fizykalne i parametry życiowe.

Wielkość próby Wielkość próby została obliczona przy użyciu optymalnego projektu dwuetapowego Simona. Na podstawie badań retrospektywnych i analiz rzeczywistych w populacji ogólnej, wskaźnik ORR leczenia ratunkowego po progresji po inhibitorach EGFR-TKI i chemioterapii na bazie platyny waha się od 0% do 14,1%, z wyższym ORR wynoszącym 20%-30% w leczeniu drugiej linii. Ponieważ to badanie obejmuje zarówno pacjentów w drugiej, jak i trzeciej linii leczenia, H₀ jest ustawione na wartości pośredniej. Oczekiwany ORR dla SKB264 w połączeniu z anlotynibem przewiduje się wzrost z historycznej kontroli 20% do 45%, z jednostronnym alfa 0,05 i mocą 80%. Na podstawie optymalnego projektu dwuetapowego Simona obliczona wielkość próby wynosi N=22. Uwzględniając 20% wskaźnik utraty do obserwacji, oczekiwana wielkość próby wynosi 27.

Korzystając z optymalnego projektu dwuetapowego Simona: W pierwszym etapie zostanie włączonych 10 uczestników. Jeśli ≤2 uczestników osiągnie częściową odpowiedź (PR) lub całkowitą odpowiedź (CR), badanie zostanie zakończone. Jeśli >2 uczestników osiągnie PR lub CR, badanie przechodzi do drugiego etapu. W drugim etapie zostanie włączonych dodatkowo 12 uczestników, co daje łącznie 22 osoby. Jeśli >7 z 22 osób osiągnie PR lub CR, badanie zostanie uznane za udane.

Analiza statystyczna Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS w wersji 9.4 lub wyższej. Statystyki opisowe zostaną użyte do podsumowania charakterystyki wyjściowej, danych demograficznych, informacji o dawkowaniu i innych cech uczestników. Jeśli nie określono inaczej, zmienne ciągłe będą opisane liczbą przypadków, średnią, odchyleniem standardowym, maksimum, minimum i medianą; zmienne kategorialne będą opisane liczbą przypadków i procentami.

Liczba i odsetek uczestników doświadczających działań niepożądanych związanych z leczeniem, działań niepożądanych związanych z lekiem badawczym i poważnych działań niepożądanych zostaną podsumowane, a wszystkie działania niepożądane zostaną wymienione.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest oceniana przez badacza ORR. Najlepsza ogólna odpowiedź (BOR) zostanie podsumowana. 95% przedział ufności (CI) dla ORR zostanie obliczony metodą Cloppera-Pearsona. Przeżycie wolne od progresji (PFS) i całkowite przeżycie (OS) zostaną przeanalizowane przy użyciu metody Kaplana-Meiera (K-M), z podaniem mediany i 95% CI, oraz zostaną sporządzone odpowiednie krzywe K-M. Przedstawione zostaną również statystyki opisowe dla czasu do odpowiedzi (TTR).

Analiza końcowa Ostateczna analiza badania zostanie przeprowadzona po tym, jak wszyscy uczestnicy doświadczą ocenianej przez badacza radiologicznej progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 lub przerwą leczenie z powodu nietolerancji.

Harmonogram i ocena badania Harmonogram badania obejmuje okres badań przesiewowych (dzień -28 do -1), a następnie cykle leczenia (każdy cykl trwa 14 dni). W ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia oceny guza są przeprowadzane co 6 tygodni; po 12 tygodniach co 8 tygodni; a po 48 tygodniach co 12 tygodni. Wizyty w badaniu odbywają się w dniu 1 każdego cyklu, z dodatkowymi ocenami bezpieczeństwa w dniu 8 (±3 dni) każdego cyklu. 7-dniowa kontrola bezpieczeństwa po podaniu leku jest przeprowadzana po cyklu 1 i cyklu 2. Po zakończeniu leczenia przeprowadzana jest wizyta końcowa, a następnie kontrola bezpieczeństwa po 30 i 60 dniach od ostatniej dawki, a następnie kontrola przeżycia co 12 tygodni. Procedury obejmują parametry życiowe, badanie fizykalne, stan sprawności ECOG, EKG, badania laboratoryjne (morfologia, biochemia krwi, badanie moczu, koagulologia, enzymy sercowe), monitorowanie działań niepożądanych, rejestrację leków współistniejących i śledzenie statusu przeżycia.