Effektivitet og sikkerhed af SKB264 plus Anlotinib ved EGFR-TKI-resistent fremskreden NSCLC med levermetastase

Denne undersøgelse er et prospektivt, multicentrisk, enkeltarmet, fase II klinisk forsøg, der skal evaluere effektiviteten og sikkerheden af kombinationsbehandling med SKB264 og anlotinib hos patienter med EGFR-TKI-resistent, levermetastaseret ikke-pladecelle ikke-småcellet lungecancer (NSCLC).

Inklusionskriterier

For at være berettiget til denne undersøgelse skal deltagerne opfylde alle følgende kriterier:

1. Alder ≥ 18 år, både mænd og kvinder;
2. ECOG præstationsstatus-score på 0-1;
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), der er lokalt fremskreden (stadie IIIB/IIIC) eller metastatisk (stadie IV) og ikke egnet til kurativ kirurgi og/eller kurativ strålebehandling (med eller uden samtidig kemoterapi), ifølge IASLC 9. udgave lungecancer TNM-klassificeringssystemet.
4. Mindst én målebar målskade i leveren (ifølge RECIST version 1.1);
5. Har tidligere modtaget EGFR-TKI-behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med behandlingssvigt (radiografisk sygdomsprogression);
6. Forventet levetid ≥12 uger.

7. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion (uden at have modtaget blodtransfusion, rekombinant humant trombopoietin eller kolonistimulerende faktorbehandling inden for 2 uger før første dosis), defineret som følger:

   1. Komplet blodtælling: absolut neutrofilantal (NEUT#) ≥ 1,5 × 10⁹/L; trombocytantal (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; hæmoglobin ≥ 9 g/dL;
   2. Leverfunktion: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN); totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Nyrefunktion: kreatininclearance (Ccr) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault formel se bilag);
   4. Hjertefunktion: venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% vurderet ved ekkokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning;
8. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder skal bruge en medicinsk godkendt præventionsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondomer) under undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter sidste dosis;
9. Deltagerne melder sig frivilligt til denne undersøgelse, underskriver informeret samtykkeformular, har god compliance og samarbejder med opfølgende besøg.

Eksklusionskriterier

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke blive inkluderet i denne undersøgelse:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet tilstedeværelse af småcellet lungecancer, neuroendokrin karcinom eller karcinosarkomkomponenter;
2. Tidligere behandling med TROP2-målrettet terapi og/eller topoisomerase I-hæmmere;
3. Har haft andre ondartede svulster inden for de sidste 5 år, med undtagelse af helbredt cervikal carcinoma in situ, basalcellecarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden;
4. Kendt eller screeningsdetekteret symptomatisk aktiv centralnervesystem (CNS) metastase eller carcinomatøs meningitis (Bemærk: ① Patienter, der er blevet behandlet og har stabil sygdom i ≥4 uger og har afbrudt systemiske kortikosteroider (i enhver dosis) i >3 dage, kan inkluderes. ② Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. ingen neurologiske symptomer, ingen behov for kortikosteroider og ingen læsion >1,5 cm) er berettigede, men kræver regelmæssig hjerneimaging som en del af sygdomsstedsevalueringen);
5. Kendt allergihistorie over for undersøgelseslægemidlerne eller deres komponenter, historie om immundefekt eller historie om organtransplantation;
6. Historie om (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD) eller ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroidbehandling; nuværende ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis; eller mistænkt ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis, der ikke kan udelukkes ved imaging ved screening; klinisk alvorlig lungefunktionsnedsættelse på grund af samtidige lungesygdomme, herunder men ikke begrænset til enhver underliggende lungesygdom (f.eks. lungeemboli inden for 3 måneder før dosering, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom, restriktiv lungesygdom, pleural udgydelse osv.) eller enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk sygdom, der kan påvirke lungerne (f.eks. reumatoid arthritis, Sjögrens syndrom, sarkoidose osv.), eller tidligere pneumonektomi;
7. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 2 uger før første dosis;
8. Ifølge undersøgelseslederens skøn, tilstedeværelse af samtidige sygdomme, der alvorligt truer patientens sikkerhed eller påvirker patientens evne til at fuldføre undersøgelsen, herunder men ikke begrænset til medicinsk ukontrolleret hypertension, svær diabetes, aktiv infektion osv;
9. Forekomst af arterielle/venøse trombotiske hændelser, såsom cerebrovaskulært uheld (herunder transient iskæmisk anfald, cerebral blødning, cerebral infarkt), dyb venetrombose og lungeemboli, inden for 12 uger før underskrivelse af informeret samtykkeformular;
10. Nuværende aktiv blødning eller central lungecancer med potentiale for massiv blødning; eller historie om blødersygdomme (f.eks. von Willebrands sygdom eller hæmofili); klinisk signifikant blødning inden for 6 måneder før inklusion (f.eks. grov hæmaturi, gastrointestinal blødning og hæmoptyse); eller modtagelse af terapeutiske antikoagulantia eller aspirin inden for 14 dage før inklusion;
11. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før inklusion eller mindre kirurgisk indgreb inden for 7 dage før inklusion;
12. Dokumenteret svær tørre øjne-syndrom, svær meibomkirtelsygdom og/eller blefaritis eller historie om hornhindesygdom, der forhindrer eller forsinker hornhindelægning;
13. Enhver anden tilstand, som undersøgelseslederen vurderer gør patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.

Intervention Patienterne vil modtage kombinationsbehandling med SKB264 og anlotinib i op til 2 år eller indtil sygdomsprogression, død, utålelig toksicitet, undersøgelseslederbestemt ingen yderligere fordel eller patienttilbagetrækning af samtykke.

1. SKB264 4 mg/kg intravenøst på en 14-dages cyklus, og indtagelse af anti-H1/H2 antihistaminer, acetaminophen og dexamethasone anbefales før infusion for de første 4 infusioner for at forebygge bivirkninger; regimen kan forenkles fra den 5. infusion.
2. Anlotinib 10 mg oralt én gang dagligt i 14 på hinanden følgende dage, efterfulgt af en 7-dages hvileperiode.

Ingen sammenligning.

Outcomes Det primære endpoint er undersøgelsesleder-vurderet objektiv responsrate (ORR) ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Sekundære endpoints inkluderer undersøgelsesleder-vurderet sygdomskontrolrate (DCR), responsvarighed (DOR), tid til respons (TTR), progressionsfri overlevelse (PFS) ifølge Response RECIST v1.1; total overlevelse (OS); livskvalitet; forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger (AEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs) vurderet af undersøgelseslederen ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0; samt laboratorieprøver, EKG, fysisk undersøgelse og vitale tegn.

Sample size Stikprøvestørrelsen blev beregnet ved hjælp af Simons to-trins optimale design. Baseret på retrospektive studier og virkelighedsanalyser i den generelle befolkning, varierer redningsbehandlings-ORR efter progression på EGFR-TKI og platinabaseret kemoterapi fra 0% til 14,1%, med en højere ORR på 20%-30% i andenlinjes behandling. Da denne undersøgelse inkluderer både andenlinjes og tredjelinjes patienter, er H₀ sat til en mellemværdi. Den forventede ORR for SKB264 kombineret med anlotinib forventes at stige fra den historiske kontrol på 20% til 45%, med en ensidet alfa på 0,05 og en styrke på 80%. Baseret på Simons to-trins optimale design er den beregnede stikprøvestørrelse N=22. Med en forventet frafaldsrate på 20% er den forventede stikprøvestørrelse 27.

Ved hjælp af Simons to-trins optimale design: I første trin vil 10 deltagere blive inkluderet. Hvis ≤2 deltagere opnår delvis respons (PR) eller komplet respons (CR), vil undersøgelsen afsluttes. Hvis >2 deltagere opnår PR eller CR, fortsætter undersøgelsen til andet trin. I andet trin vil yderligere 12 deltagere blive inkluderet, hvilket bringer det samlede antal til 22 forsøgspersoner. Hvis >7 ud af de 22 forsøgspersoner opnår PR eller CR, vil undersøgelsen betragtes som succesfuld.

Statistical Analysis Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af SAS version 9.4 eller højere. Beskrivende statistik vil blive brugt til at opsummere baselinekarakteristika, demografiske data, doseringsinformation og andre egenskaber hos forsøgspersonerne. Medmindre andet er angivet, vil kontinuerte variable blive beskrevet ved antal tilfælde, gennemsnit, standardafvigelse, maksimum, minimum og median; kategoriske variable vil blive beskrevet ved antal tilfælde og procenter.

Antallet og procentdelen af forsøgspersoner, der oplever behandlingsfremkaldte bivirkninger, undersøgelseslægemiddel-relaterede bivirkninger og alvorlige bivirkninger, vil blive opsummeret, og alle bivirkninger vil blive opført.

Det primære endpoint er undersøgelsesleder-vurderet ORR. Den bedste samlede respons (BOR) vil blive opsummeret. 95% konfidensintervallet (CI) for ORR vil blive beregnet ved hjælp af Clopper-Pearson-metoden. Progressionsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) vil blive analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier (K-M) metoden, med medianestimater og 95% CI leveret, og tilsvarende K-M kurver vil blive plottet. Beskrivende statistik for tid til respons (TTR) vil også blive præsenteret.

Final Analysis Den endelige analyse af undersøgelsen vil blive udført, efter at alle forsøgspersoner har oplevet undersøgelsesleder-vurderet radiografisk sygdomsprogression pr. RECIST 1.1 kriterier eller har afbrudt behandling på grund af intolerans.

Study schedule and assessment Undersøgelsesplanen inkluderer en screeningsperiode (dag -28 til -1), efterfulgt af behandlingscykler (hver cyklus på 14 dage). I de første 12 uger af behandlingen udføres tumorvurderinger hver 6. uge; efter 12 uger hver 8. uge; og efter 48 uger hver 12. uge. Undersøgelsesbesøg finder sted på dag 1 i hver cyklus, med yderligere sikkerhedsvurderinger på dag 8 (±3 dage) i hver cyklus. En 7-dages post-dose sikkerhedskontrol udføres efter cyklus 1 og cyklus 2. Ved behandlingsslutningen udføres et behandlingsafslutningsbesøg, efterfulgt af sikkerhedsopfølgning 30 og 60 dage efter sidste dosis, og derefter overlevelsesopfølgning hver 12. uge derefter. Procedurer inkluderer vitale tegn, fysisk undersøgelse, ECOG PS, EKG, laboratorieprøver (CBC, blodkemi, urinanalyse, koagulation, hjerteenzymer), overvågning af bivirkninger, registrering af samtidig medicin og sporing af overlevelsesstatus.