SKB264联合安罗替尼治疗EGFR-TKI耐药晚期非小细胞肺癌肝转移的疗效与安全性

本研究是一项前瞻性、多中心、单臂、II期临床试验，旨在评估SKB264联合安罗替尼治疗EGFR-TKI耐药、肝转移非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。

入选标准

要符合本研究的资格，参与者必须满足以下所有标准：

1. 年龄≥18岁，男女不限；
2. ECOG体能状态评分为0-1分；
3. 根据IASLC第9版肺癌TNM分期系统，经组织学或细胞学证实的局部晚期（IIIB/IIIC期）或转移性（IV期）非小细胞肺癌（NSCLC），且不适合根治性手术和/或根治性放疗（伴或不伴同步化疗）。
4. 肝脏至少有一个可测量的靶病灶（根据RECIST 1.1版）；
5. 既往因局部晚期或转移性NSCLC接受过EGFR-TKI治疗且治疗失败（影像学疾病进展）；
6. 预期寿命≥12周。

7. 具备足够的器官和骨髓功能（首次给药前2周内未接受输血、重组人血小板生成素或集落刺激因子治疗），定义如下：

   1. 血常规：中性粒细胞绝对计数（NEUT#）≥1.5×10⁹/L；血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L；血红蛋白≥9 g/dL；
   2. 肝功能：天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；
   3. 肾功能：肌酐清除率（Ccr）≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式见附录）；
   4. 心功能：经超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）扫描评估左心室射血分数（LVEF）≥50%；
8. 有生育能力的女性参与者和有生育能力伴侣的男性参与者必须在研究治疗期间及末次给药后6个月内使用医学批准的避孕方法（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；
9. 参与者自愿参加本研究，签署知情同意书，依从性良好，并配合随访。

排除标准

符合以下任何一项标准的参与者将不被纳入本研究：

1. 经组织学或细胞学证实存在小细胞肺癌、神经内分泌癌或癌肉瘤成分；
2. 既往接受过TROP2靶向治疗和/或拓扑异构酶I抑制剂治疗；
3. 过去5年内患有其他恶性肿瘤，不包括已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌；
4. 已知或筛查发现的有症状的活动性中枢神经系统（CNS）转移或癌性脑膜炎（注：① 已接受治疗且疾病稳定≥4周并已停用全身性皮质类固醇（任何剂量）＞3天的患者可入组。② 无症状脑转移患者（即无神经系统症状，无需皮质类固醇治疗，且病灶≤1.5 cm）符合资格，但需将定期脑部影像学检查作为疾病部位评估的一部分）；
5. 已知对研究药物或其成分过敏史、免疫缺陷病史或器官移植史；
6. 有（非感染性）间质性肺病（ILD）或需类固醇治疗的非感染性肺炎病史；当前患有ILD或非感染性肺炎；或筛查时影像学检查无法排除疑似ILD或非感染性肺炎；因并发肺部疾病导致临床严重肺功能损害，包括但不限于任何潜在肺部疾病（如给药前3个月内肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病、胸腔积液等）或任何可能影响肺部的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（如类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等），或既往全肺切除术；
7. 首次给药前2周内需全身治疗的活动性感染；
8. 根据研究者判断，存在严重危及患者安全或影响患者完成研究的合并疾病，包括但不限于药物无法控制的高血压、严重糖尿病、活动性感染等；
9. 签署知情同意书前12周内发生动脉/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓和肺栓塞；
10. 当前活动性出血，或中央型肺癌有大量出血风险；或有出血性疾病史（如血管性血友病或血友病）；入组前6个月内临床显著出血（如肉眼血尿、胃肠道出血和咯血）；或入组前14天内接受治疗性抗凝剂或阿司匹林；
11. 入组前28天内接受过大手术、开放活检或重大创伤，或入组前7天内接受过小手术；
12. 有记录的严重干眼综合征、严重睑板腺功能障碍和/或睑缘炎，或有妨碍或延迟角膜愈合的角膜疾病史；
13. 研究者认为患者不适合参加本研究的任何其他情况。

干预措施 患者将接受SKB264联合安罗替尼治疗，最长2年，或直至疾病进展、死亡、出现不可耐受的毒性、研究者判断无进一步获益或患者撤回同意。

1. SKB264：4 mg/kg静脉输注，14天为一个周期，建议前4次输注前使用抗H1/H2抗组胺药、对乙酰氨基酚和地塞米松以预防副作用；从第5次输注起可简化方案。
2. 安罗替尼：10 mg口服，每日一次，连续14天，随后休息7天。

无对照。

结局指标 主要终点是根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版由研究者评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者根据RECIST v1.1评估的疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）；总生存期（OS）；生活质量；研究者根据不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版评估的不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）的发生率和严重程度；以及实验室检查、心电图、体格检查和生命体征。

样本量 样本量计算采用Simon两阶段最优设计。基于普通人群的回顾性研究和真实世界分析，EGFR-TKI和铂类化疗进展后挽救治疗的ORR范围为0%至14.1%，二线治疗的ORR较高，为20%-30%。由于本研究同时纳入二线和三线患者，H₀设定为中间值。预期SKB264联合安罗替尼的ORR将从历史对照的20%提高至45%，单侧α为0.05，把握度为80%。基于Simon两阶段最优设计，计算样本量为N=22。考虑到20%的失访率，预期样本量为27。

采用Simon两阶段最优设计：第一阶段将入组10名参与者。如果≤2名参与者达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR），研究将终止。如果＞2名参与者达到PR或CR，研究进入第二阶段。第二阶段将额外入组12名参与者，使总受试者数达到22名。如果22名受试者中＞7名达到PR或CR，则认为研究成功。

统计分析 统计分析将使用SAS 9.4或更高版本进行。描述性统计将用于总结受试者的基线特征、人口学数据、给药信息和其他特征。除非另有说明，连续变量将用病例数、均值、标准差、最大值、最小值和中位数描述；分类变量将用病例数和百分比描述。

将总结发生治疗期间不良事件、研究药物相关不良事件和严重不良事件的受试者数量和百分比，并列出所有不良事件。

主要终点是研究者评估的ORR。将总结最佳总体缓解（BOR）。ORR的95%置信区间（CI）将使用Clopper-Pearson方法计算。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）将使用Kaplan-Meier（K-M）方法分析，提供中位估计值和95% CI，并绘制相应的K-M曲线。还将提供至缓解时间（TTR）的描述性统计。

最终分析 研究的最终分析将在所有受试者经历研究者根据RECIST 1.1标准评估的影像学疾病进展或因不耐受而终止治疗后进行。

研究日程和评估 研究日程包括筛选期（第-28天至-1天），随后是治疗周期（每周期14天）。治疗前12周内，每6周进行一次肿瘤评估；12周后，每8周一次；48周后，每12周一次。研究访视在每个周期的第1天进行，每个周期的第8天（±3天）进行额外的安全性评估。在第1周期和第2周期后进行7天给药后安全性检查。治疗结束时进行结束治疗访视，随后在末次给药后30天和60天进行安全性随访，之后每12周进行生存随访。程序包括生命体征、体格检查、ECOG PS、心电图、实验室检查（血常规、血液生化、尿液分析、凝血功能、心肌酶）、不良事件监测、合并用药记录和生存状态追踪。