SKB264:n ja anlotinibin yhdistelmän tehokkuus ja turvallisuus EGFR-TKI-resistentissä etenevässä NSCLC:ssä maksalevinneisyydellä

Tämä tutkimus on prospektiivinen, monikeskuksinen, yksihaarainen, vaiheen II kliininen tutkimus, jossa arvioidaan SKB264:n ja anlotiniibin yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta EGFR-TKI:lle resistenttien, maksaan levinneiden ei-luumusoluisien ei-pienisoluisien keuhkosyöpäpotilaiden (NSCLC) hoidossa.

Osallistumiskriteerit

Tutkimukseen osallistuakseen potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta, sekä miehet että naiset;
2. ECOG-toimintakykyarvosana 0-1;
3. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu ei-pienisoluuinen keuhkosyöpä (NSCLC), joka on paikallisesti edistynyt (vaihe IIIB/IIIC) tai etäpesäkkeellinen (vaihe IV) ja joka ei sovellu parantavaan leikkaukseen ja/tai parantavaan sädehoitoon (ilman tai samanaikaisen kemoterapian kanssa) IASLC:n 9. painoksen keuhkosyövän TNM-luokituksen mukaan.
4. Ainakin yksi mitattava kohdekudos muutoksena maksassa (RECIST-version 1.1 mukaisesti);
5. On aiemmin saanut EGFR-TKI-hoitoa paikallisesti edistyneeseen tai etäpesäkkeelliseen NSCLC:hen, ja hoidossa on tapahtunut epäonnistuminen (radiografinen tautiedistyminen);
6. Odotettu elinaika ≥12 viikkoa.

7. Riittävä elin- ja luuydintoiminta (ilman verensiirtoa, rekombinanttia ihmisen trombopoietiinia tai kasvutekijähoitoa 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta), määritelty seuraavasti:

   1. Veren täydellinen laskenta: absoluuttinen neutrofiililuku (NEUT#) ≥ 1,5 × 10⁹/l; verihiutaleiden lukumäärä (PLT) ≥ 100 × 10⁹/l; hemoglobiini ≥ 9 g/dl;
   2. Maksan toiminta: aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT), alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ylärajan normaaliarvo (ULN); kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Munuaisten toiminta: kreatiniinin puhdistuma (Ccr) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava, katso liite);
   4. Sydämen toiminta: vasemman kammion poiskuljetusosuus (LVEF) ≥ 50 % echocardiografian (ECHO) tai multigated acquisition (MUGA) -skannauksen perusteella;
8. Naispotilaat, jotka voivat tulla raskaaksi, ja miespotilaat, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisykeinoa (esim. kohdun sisäinen laite, ehkäisypillerit tai kondomit) tutkimushoidon aikana ja 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen;
9. Potilaat osallistuvat tutkimukseen vapaaehtoisesti, allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen, ovat hyvin noudattavaisia ja yhteistyökykyisiä seurantakäyntien suhteen.

Poissulkemiskriteerit

Potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, eivät oteta mukaan tähän tutkimukseen:

1. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu pienisoluisuuden, neuroendokriinisen karsinooman tai karsinosarkooman läsnäolo;
2. Aiempi hoito TROP2-kohdennetulla hoidolla ja/tai topoisomeraasi I:n estäjillä;
3. On sairastanut muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta parannettua kohdunkaulan in situ -karsinoomaa, ihon basaliosolusyöpää tai ihon levyepiteelisolusyöpää;
4. Tunnettu tai seulonnassa havaittu oireelliset aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet tai karsinoomatoottinen aivokalvontulehdus (Huomio: ① Potilaat, joille on annettu hoitoa ja joilla on ollut vakaata tautitilaa ≥4 viikkoa ja jotka ovat lopettaneet systemaattisen kortikosteroidihoidon (millä tahansa annoksella) >3 päivää sitten, voidaan ottaa mukaan. ② Potilaat, joilla on oireettomia aivometastaaseja (eli ei neurologisia oireita, ei kortikosteroidien tarvetta ja ei >1,5 cm:n muutoksia), ovat kelvollisia, mutta heiltä vaaditaan säännöllinen aivokuvantaminen osana tautipaikan arviointia);
5. Tunnettu allergia tutkimuslääkkeille tai niiden ainesosille, immunologisen puutoksen historia tai elinsiirron historia;
6. Aiempi (ei-infektiivinen) interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai ei-infektiivinen keuhkokuume, joka on vaatinut steroidihoidon; nykyinen ILD tai ei-infektiivinen keuhkokuume; tai epäilty ILD tai ei-infektiivinen keuhkokuume, jota ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa; kliinisesti vakava keuhkovaurio samanaikaisista keuhkosairauksista johtuen, mukaan lukien mutta ei rajoittuen mihinkään taustalla olevaan keuhkosairauteen (esim. keuhkoembolia 3 kuukautta ennen annosta, vakava astma, vakava krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, rajoittava keuhkosairaus, pleuravesi jne.) tai mihin tahansa autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdukselliseen sairauteen, joka saattaa vaikuttaa keuhkoihin (esim. reumaattinen nivelrikko, Sjögrenin oireyhtymä, sarkoidoosi jne.), tai aiempi keuhkon poisto;
7. Aktiivinen infektio, joka vaati systemaattista hoitoa 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta;
8. Tutkijan arvion mukaan samanaikaisten sairauksien läsnäolo, jotka vakavasti vaarantavat potilaan turvallisuuden tai vaikuttavat potilaan kykyyn suorittaa tutkimus loppuun, mukaan lukien mutta ei rajoittuen lääkehoidolla hallitsemattomaan verenpainetauteen, vakavaan diabetesiin, aktiiviseen infektioon jne;
9. Valtimo-/laskimotromboottisten tapahtumien esiintyminen, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivohemorragia, aivoinfarkti), syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia, 12 viikkoa ennen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista;
10. Nykyinen aktiivinen verenvuoto tai keskuskeuhkosyöpä, jolla on massiivisen verenvuodon potentiaali; tai verenvuotohäiriöiden historia (esim. von Willebrandin tauti tai hemofilia); kliinisesti merkittävä verenvuoto 6 kuukautta ennen osallistumista (esim. makroskooppinen hematuria, gastrointestinalinen verenvuoto ja hemoptyysi); tai terapeuttisten antikoagulanttien tai aspiriinin saanti 14 päivää ennen osallistumista;
11. Suuri kirurginen toimenpide, avoleikkaus tai merkittävä traumavamma 28 päivää ennen osallistumista, tai pieni kirurginen toimenpide 7 päivää ennen osallistumista;
12. Dokumentoitu vakava kuiva silmä -oireyhtymä, vakava meibominen rauhassairaus ja/tai luomitulehdus, tai korneasairauden historia, joka estää tai viivästyttää kornean paranemista;
13. Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan mielestä tekee potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.

Interventio Potilaat saavat SKB264:n ja anlotiniibin yhdistelmähoitoa enintään 2 vuoden ajan tai tautiedistymiseen, kuolemaan, sietämättömään myrkyllisyyteen, tutkijan määrittämään jatkohyödyttömyyteen tai potilaan suostumuksen peruuttamiseen asti.

1. SKB264 4 mg/kg laskimonsisäisesti 14 päivän syklissä, ja suositellaan ottavan anti-H1/H2-antihistamiineja, asetaminofenia ja deksametasonia ennen infuusiota ensimmäisten 4 infuusion ajan sivuvaikutusten ehkäisemiseksi; hoitosuunnitelmaa voidaan yksinkertaistaa 5. infuusiosta alkaen.
2. Anlotiniibi 10 mg suun kautta kerran päivässä 14 peräkkäisenä päivänä, jonka jälkeen 7 päivän lepojakso.

Ei vertailuryhmää.

Loppupisteet Ensisijainen loppupiste on tutkijan arvioima objektiivinen vasteprosentti (ORR) Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1:n mukaisesti. Toissijaiset loppupisteet sisältävät tutkijan arvioiman tautikontrolliprosentin (DCR), vasteen keston (DOR), vasteen ajan (TTR), edistymisvapaan selviytymisen (PFS) Response RECIST v1.1:n mukaisesti; kokonaisselviytyminen (OS); elämänlaatu; haittatapahtumien (AEs) ja vakavien haittatapahtumien (SAEs) esiintyvyys ja vakavuus tutkijan arvioimana Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0:n mukaisesti; sekä laboratoriotutkimukset, EKG, fysikaalinen tutkimus ja elintoimintojen merkit.

Otoskoko Otoskoko laskettiin käyttäen Simonin kaksivaiheista optimaalista suunnittelua. Perustuen retrospektiivisiin tutkimuksiin ja reaalimaailman analyyseihin yleisessä väestössä, pelastushoidon ORR EGFR-TKI:n ja platinaan perustuvan kemoterapian jälkeen vaihtelee 0 %:sta 14,1 %:iin, korkeammalla ORR:lla 20 %–30 % toisen linjan hoidossa. Koska tämä tutkimus ottaa mukaan sekä toisen että kolmannen linjan potilaita, H₀ on asetettu välivaiheen arvoon. Odotettu ORR SKB264:n ja anlotiniibin yhdistelmälle odotetaan nousevan historiallisesta kontrollista 20 %:sta 45 %:iin, yksisuuntaisella alfalla 0,05 ja voimalla 80 %. Perustuen Simonin kaksivaiheiseen optimaaliseen suunnitteluun, laskettu otoskoko on N=22. Ottaen huomioon 20 %:n seurantakadon, odotettu otoskoko on 27.

Käyttäen Simonin kaksivaiheista optimaalista suunnittelua: Ensimmäisessä vaiheessa otetaan mukaan 10 osallistujaa. Jos ≤2 osallistujaa saavuttaa osittaisen vasteen (PR) tai täydellisen vasteen (CR), tutkimus keskeytetään. Jos >2 osallistujaa saavuttaa PR tai CR, tutkimus etenee toiseen vaiheeseen. Toisessa vaiheessa otetaan mukaan lisäksi 12 osallistujaa, jolloin kokonaismäärä on 22 koehenkilöä. Jos >7/22 koehenkilöistä saavuttaa PR tai CR, tutkimusta pidetään onnistuneena.

Tilastollinen analyysi Tilastolliset analyysit suoritetaan käyttäen SAS-versiota 9.4 tai uudempaa. Kuvailevia tilastoja käytetään yhteenvetoihin peruslinjaksi ominaisuuksista, demografisista tiedoista, annostelutiedoista ja muista koehenkilöiden piirteistä. Ellei toisin määrätä, jatkuvat muuttujat kuvataan tapauslukumäärällä, keskiarvolla, keskihajonnalla, maksimilla, minimillä ja mediaanilla; luokitellut muuttujat kuvataan tapauslukumäärällä ja prosenttiosuuksilla.

Kootaan yhteen hoitoaikana ilmaantuvien haittatapahtumien, tutkimuslääkkeeseen liittyvien haittatapahtumien ja vakavien haittatapahtumien esiintymiskertojen lukumäärä ja prosenttiosuus, ja kaikki haittatapahtumat luetellaan.

Ensisijainen loppupiste on tutkijan arvioima ORR. Paras kokonaisvaste (BOR) kootaan yhteen. ORR:n 95 %:n luottamusväli (CI) lasketaan käyttäen Clopper-Pearson-menetelmää. Edistymisvapaa selviytyminen (PFS) ja kokonaisselviytyminen (OS) analysoidaan käyttäen Kaplan-Meier (K-M) -menetelmää, mediaaniestimaatit ja 95 %:n CIs esitetään, ja vastaavat K-M-käyrät piirretään. Myös vasteen ajan (TTR) kuvailevat tilastot esitetään.

Lopullinen analyysi Tutkimuksen lopullinen analyysi suoritetaan, kun kaikki koehenkilöt ovat kokeneet tutkijan arvioiman radiografisen tautiedistymisen RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti tai ovat keskeyttäneet hoidon sietämättömyyden vuoksi.

Tutkimusaikataulu ja arviointi Tutkimusaikataulu sisältää seulontajakson (päivä -28 - -1), jota seuraa hoitosyklit (kukin sykli 14 päivää). Hoidon ensimmäisten 12 viikon aikana kasvainarvioinnit suoritetaan 6 viikon välein; 12 viikon jälkeen 8 viikon välein; ja 48 viikon jälkeen 12 viikon välein. Tutkimuskäynnit tapahtuvat kunkin syklin päivänä 1, lisäturvallisuusarvioinneilla kunkin syklin päivänä 8 (±3 päivää). 7 päivän annoksenjälkeinen turvallisuustarkistus suoritetaan syklien 1 ja 2 jälkeen. Hoidon lopussa suoritetaan hoidon päättämiskäynti, jota seuraa turvallisuusseuranta 30 ja 60 päivää viimeisen annoksen jälkeen, ja sitten selviytymisseuranta 12 viikon välein sen jälkeen. Menettelyt sisältävät elintoimintojen merkit, fysikaalisen tutkimuksen, ECOG PS:n, EKG:n, laboratoriotutkimukset (CBC, verenkemia, virtsan analyysi, hyytymistoiminta, sydänentsyymit), haittatapahtumien seurannan, samanaikaisten lääkkeiden kirjaamisen ja selviytymistilan seurannan.