Účinnost a bezpečnost léčby přípravkem SKB264 v kombinaci s anlotinibem u pokročilého NSCLC s metastázami do jater rezistentního na EGFR-TKI

Tato studie je prospektivní, multicentrická, jednoramenná, fáze II klinická studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti kombinované terapie SKB264 a anlotinibu u pacientů s EGFR-TKI-rezistentním, játry metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC) nemalobuněčným nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC).

Inkluzní kritéria

Aby byli účastníci způsobilí pro tuto studii, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Věk ≥ 18 let, muži i ženy;
2. ECOG výkonnostní status skóre 0-1;
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC), který je lokálně pokročilý (stadium IIIB/IIIC) nebo metastatický (stadium IV) a není vhodný pro kurativní chirurgii a/nebo kurativní radioterapii (s nebo bez souběžné chemoterapie), podle IASLC 9. vydání systému TNM stagingu rakoviny plic.
4. Alespoň jedna měřitelná cílové léze v játrech (podle RECIST verze 1.1);
5. Dříve podstoupil léčbu EGFR-TKI pro lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC s neúspěchem léčby (radiografická progrese onemocnění);
6. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.

7. Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně (bez přijetí krevní transfuze, rekombinantního lidského trombopoetinu nebo terapie kolonie-stimulujícím faktorem do 2 týdnů před první dávkou), definováno takto:

   1. Kompletní krevní obraz: absolutní počet neutrofilů (NEUT#) ≥ 1,5 × 10⁹/L; počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL;
   2. Jaterní funkce: aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN); celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Renální funkce: clearance kreatininu (Ccr) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault vzorec viz příloha);
   4. Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50% hodnocená echokardiografií (ECHO) nebo multigated acquisition (MUGA) skenem;
8. Ženské účastnice s reprodukčním potenciálem a mužští účastníci s partnery s reprodukčním potenciálem musí používat lékařsky schválenou antikoncepční metodu (např. nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky nebo kondomy) během léčebného období studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce;
9. Účastníci se dobrovolně zapojí do této studie, podepíší informovaný souhlas, mají dobrou adherenci a spolupracují s následnými návštěvami.

Exkluzní kritéria

Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, nebudou do této studie zařazeni:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená přítomnost malobuněčného plicního karcinomu, neuroendokrinního karcinomu nebo karcinosarkomových složek;
2. Předchozí léčba TROP2 cílenou terapií a/nebo inhibitory topoizomerázy I;
3. Měl jiné maligní nádory v posledních 5 letech, s výjimkou vyléčeného karcinomu in situ děložního hrdla, bazocelulárního karcinomu kůže nebo spinocelulárního karcinomu kůže;
4. Známé nebo screeningem zjištěné symptomatické aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo karcinomatózní meningitida (Poznámka: ① Pacienti, kteří byli léčeni a mají stabilní onemocnění po dobu ≥4 týdnů a přerušili systémové kortikosteroidy (v jakékoli dávce) na >3 dny, mohou být zařazeni. ② Pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami (tj. bez neurologických příznaků, bez potřeby kortikosteroidů a bez léze >1,5 cm) jsou způsobilí, ale vyžadují pravidelné zobrazování mozku jako součást hodnocení místa onemocnění);
5. Známá anamnéza alergie na studijní léky nebo jejich složky, anamnéza imunodeficience nebo anamnéza transplantace orgánů;
6. Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní nemoci (ILD) nebo neinfekční pneumonie vyžadující léčbu steroidy; současná ILD nebo neinfekční pneumonie; nebo podezření na ILD nebo neinfekční pneumonii, které nelze vyloučit zobrazovacími metodami při screeningu; klinicky závažné plicní postižení způsobené souběžnými plicními onemocněními, včetně, ale nejen, jakéhokoli základního plicního onemocnění (např. plicní embolie do 3 měsíců před podáním dávky, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.) nebo jakékoli autoimunitní, pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění, které může postihnout plíce (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza atd.), nebo předchozí pneumonektomie;
7. Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii do 2 týdnů před první dávkou;
8. Podle posouzení vyšetřovatele, přítomnost souběžných onemocnění, která vážně ohrožují bezpečnost pacienta nebo ovlivňují schopnost pacienta dokončit studii, včetně, ale nejen, hypertenze nekontrolované léky, těžký diabetes, aktivní infekce atd;
9. Výskyt arteriálních/venózních trombotických událostí, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodné ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboké žilní trombózy a plicní embolie, do 12 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu;
10. Současné aktivní krvácení, nebo centrální rakovina plic s potenciálem pro masivní krvácení; nebo anamnéza krvácivých poruch (např. von Willebrandova choroba nebo hemofilie); klinicky významné krvácení do 6 měsíců před zařazením (např. makroskopická hematurie, gastrointestinální krvácení a hemoptýza); nebo přijetí terapeutických antikoagulancií nebo aspirinu do 14 dnů před zařazením;
11. Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před zařazením, nebo malý chirurgický výkon do 7 dnů před zařazením;
12. Dokumentovaný těžký syndrom suchého oka, těžké onemocnění Meibomových žláz a/nebo blefaritida, nebo anamnéza onemocnění rohovky, které brání nebo oddaluje hojení rohovky;
13. Jakékoli další podmínky, které podle názoru vyšetřovatele činí pacienta nevhodným pro účast v této studii.

Intervence Pacienti budou dostávat kombinovanou terapii SKB264 a anlotinibem až do 2 let nebo do progrese onemocnění, úmrtí, nesnesitelné toxicity, rozhodnutí vyšetřovatele o dalším neprospěchu nebo odvolání souhlasu pacienta.

1. SKB264 4 mg/kg intravenózně v 14denním cyklu, a před infuzí pro první 4 infuze se doporučuje užívat anti-H1/H2 antihistaminika, acetaminofen a dexamethason k prevenci vedlejších účinků; režim může být zjednodušen počínaje 5. infuzí.
2. Anlotinib 10 mg perorálně jednou denně po dobu 14 po sobě jdoucích dnů, následovaný 7denním obdobím odpočinku.

Žádné srovnání.

Výsledky Primární endpoint je objektivní odpověď (ORR) hodnocená vyšetřovatelem podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1. Sekundární endpointy zahrnují míru kontroly onemocnění (DCR) hodnocenou vyšetřovatelem, dobu trvání odpovědi (DOR), čas do odpovědi (TTR), přežití bez progrese (PFS) podle RECIST v1.1; celkové přežití (OS); kvalita života; incidence a závažnost nežádoucích příhod (AEs) a závažných nežádoucích příhod (SAEs) hodnocených vyšetřovatelem podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0; stejně jako laboratorní testy, EKG, fyzikální vyšetření a vitální známky.

Velikost vzorku Velikost vzorku byla vypočtena pomocí Simonova dvoustupňového optimálního designu. Na základě retrospektivních studií a analýz reálného světa v obecné populaci, záchranná léčba ORR po progresi na EGFR-TKI a platinové chemoterapii se pohybuje od 0% do 14,1%, s vyšší ORR 20%-30% v druhé linii. Protože tato studie zařazuje pacienty jak druhé, tak třetí linie, H₀ je nastavena na střední hodnotu. Očekávaná ORR SKB264 v kombinaci s anlotinibem se předpokládá zvýšení z historické kontroly 20% na 45%, s jednostranným alfa 0,05 a sílou 80%. Na základě Simonova dvoustupňového optimálního designu, vypočtená velikost vzorku je N=22. S ohledem na 20% míru ztráty sledování, očekávaná velikost vzorku je 27.

Použití Simonova dvoustupňového optimálního designu: V první fázi bude zařazeno 10 účastníků. Pokud ≤2 účastníci dosáhnou částečné odpovědi (PR) nebo úplné odpovědi (CR), studie bude ukončena. Pokud >2 účastníci dosáhnou PR nebo CR, studie pokračuje do druhé fáze. Ve druhé fázi bude zařazeno dalších 12 účastníků, čímž se celkový počet zvýší na 22 subjektů. Pokud >7 z 22 subjektů dosáhne PR nebo CR, studie bude považována za úspěšnou.

Statistická analýza Statistické analýzy budou provedeny pomocí SAS verze 9.4 nebo vyšší. Deskriptivní statistika bude použita k shrnutí základních charakteristik, demografických údajů, informací o dávkování a dalších rysů subjektů. Pokud není uvedeno jinak, spojité proměnné budou popsány počtem případů, průměrem, směrodatnou odchylkou, maximem, minimem a mediánem; kategorické proměnné budou popsány počtem případů a procenty.

Počet a procento subjektů zažívajících léčbou vyvolané nežádoucí příhody, nežádoucí příhody související se studijním lékem a závažné nežádoucí příhody budou shrnuty a všechny nežádoucí příhody budou uvedeny.

Primární endpoint je ORR hodnocená vyšetřovatelem. Nejlepší celková odpověď (BOR) bude shrnuta. 95% interval spolehlivosti (CI) pro ORR bude vypočten pomocí Clopper-Pearsonovy metody. Přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) budou analyzovány pomocí Kaplan-Meierovy (K-M) metody, s mediánovými odhady a 95% CI poskytnutými, a odpovídající K-M křivky budou vykresleny. Deskriptivní statistika pro čas do odpovědi (TTR) bude také prezentována.

Závěrečná analýza Závěrečná analýza studie bude provedena poté, co všichni subjekty zažili radiografickou progresi onemocnění hodnocenou vyšetřovatelem podle kritérií RECIST 1.1 nebo přerušili léčbu z důvodu nesnášenlivosti.

Plán studie a hodnocení Plán studie zahrnuje screeningové období (Den -28 až -1), následované léčebnými cykly (každý cyklus 14 dní). Během prvních 12 týdnů léčby jsou hodnocení nádoru prováděna každých 6 týdnů; po 12 týdnech, každých 8 týdnů; a po 48 týdnech, každých 12 týdnů. Návštěvy studie probíhají v Den 1 každého cyklu, s dalšími bezpečnostními hodnoceními v Den 8 (±3 dny) každého cyklu. 7denní bezpečnostní kontrola po dávce je provedena po Cyklu 1 a Cyklu 2. Na konci léčby je provedena návštěva ukončení léčby, následovaná bezpečnostním sledováním po 30 a 60 dnech po poslední dávce, a poté sledování přežití každých 12 týdnů. Postupy zahrnují vitální známky, fyzikální vyšetření, ECOG PS, EKG, laboratorní testy (CBC, krevní chemie, vyšetření moči, koagulace, srdeční enzymy), monitorování nežádoucích příhod, záznam souběžné medikace a sledování stavu přežití.