Effekt og sikkerhet av SKB264 pluss Anlotinib ved EGFR-TKI-resistent avansert NSCLC med levermetastaser

Denne studien er en prospektiv, multicenter, enkeltarm, fase II klinisk studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til kombinasjonsterapi med SKB264 og anlotinib hos pasienter med EGFR-TKI-resistent, levermetastatisk ikke-plattenon-småcellet lungekreft (NSCLC).

Inklusjonskriterier

For å være kvalifisert for denne studien må deltakerne oppfylle alle følgende kriterier:

1. Alder ≥ 18 år, både menn og kvinner;
2. ECOG prestasjonsstatus score på 0-1;
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som er lokalt avansert (stadium IIIB/IIIC) eller metastatisk (stadium IV) og ikke egnet for kurativ kirurgi og/eller kurativ strålebehandling (med eller uten samtidig kjemoterapi), i henhold til IASLC 9. utgave lungekreft TNM-stadieringssystemet.
4. Minst én målbart målskade i leveren (i henhold til RECIST versjon 1.1);
5. Har tidligere mottatt EGFR-TKI-terapi for lokalt avansert eller metastatisk NSCLC med behandlingssvikt (radiografisk sykdomsprogresjon);
6. Forventet levetid ≥12 uker.

7. Tilstrekkelig organ- og beinmargsfunksjon (uten å ha mottatt blodtransfusjon, rekombinant humant trombopoietin, eller kolonistimulerende faktorbehandling innen 2 uker før første dose), definert som følger:

   1. Fullstendig blodtelling: absolutt neutrofilantall (NEUT#) ≥ 1,5 × 10⁹/L; trombocytter (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL;
   2. Leverfunksjon: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN); totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Nyrefunksjon: kreatininclearance (Ccr) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault formel se vedlegg);
   4. Hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50% vurdert ved ekkokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning;
8. Kvinnelige deltakere med fruktbarhetspotensial og mannlige deltakere med partnere med fruktbarhetspotensial må bruke en medisinsk godkjent prevensjonsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondom) under studiebehandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose;
9. Deltakere melder seg frivillig til denne studien, signerer informert samtykke, har god compliance og samarbeider med oppfølgingsbesøk.

Eksklusjonskriterier

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke bli inkludert i denne studien:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet tilstedeværelse av småcellet lungekreft, nevroendokrin karsinom, eller karsinosarkom komponenter;
2. Tidligere behandling med TROP2-målt terapi og/eller topoisomerase I-hemmere;
3. Har hatt andre ondartede svulster innen de siste 5 årene, unntatt kurert cervical carcinoma in situ, basalcellekarsinom i huden, eller plattenoncellekarsinom i huden;
4. Kjent eller screening-oppdaget symptomatisk aktiv sentralnervesystem (CNS) metastaser eller karsinomatøs meningitt (Merk: ① Pasienter som har blitt behandlet og har stabil sykdom i ≥4 uker og har avsluttet systemiske kortikosteroider (i enhver dose) i >3 dager kan inkluderes. ② Pasienter med asymptomatiske hjerne metastaser (dvs. ingen nevrologiske symptomer, ikke behov for kortikosteroider, og ingen lesjon >1,5 cm) er kvalifiserte, men krever regelmessig hjerneavbildning som del av sykdomstedsevaluering);
5. Kjent allergihistorie mot studiemedikamentene eller deres komponenter, historie om immunbrist, eller historie om organtransplantasjon;
6. Historie med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD) eller ikke-infeksiøs pneumonitt som krever steroidbehandling; nåværende ILD eller ikke-infeksiøs pneumonitt; eller mistenkt ILD eller ikke-infeksiøs pneumonitt som ikke kan utelukkes ved avbildning ved screening; klinisk alvorlig lungefunksjonsnedsettelse på grunn av samtidige lungesykdommer, inkludert men ikke begrenset til underliggende lungesykdommer (f.eks. lungeemboli innen 3 måneder før dosering, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, restriktiv lungesykdom, pleuraeffusjon, etc.) eller enhver autoimmun, bindevevs- eller inflammatorisk sykdom som kan påvirke lungene (f.eks. revmatoid artritt, Sjögrens syndrom, sarkoidose, etc.), eller tidligere pneumonektomi;
7. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi innen 2 uker før første dose;
8. I henhold til forskerens vurdering, tilstedeværelse av samtidige sykdommer som alvorlig truer pasientsikkerheten eller påvirker pasientens evne til å fullføre studien, inkludert men ikke begrenset til hypertensjon ukontrollert med medisinering, alvorlig diabetes, aktiv infeksjon, etc;
9. Forekomst av arterielle/venøse trombotiske hendelser, som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk anfall, cerebral blødning, cerebral infarkt), dyp venetrombose, og lungeemboli, innen 12 uker før signering av informert samtykke;
10. Nåværende aktiv blødning, eller sentral lungekreft med potensial for massiv blødning; eller historie med blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom eller hemofili); klinisk signifikant blødning innen 6 måneder før inkludering (f.eks. grov hematuri, gastrointestinal blødning, og hemoptysé); eller mottatt terapeutiske antikoagulantia eller aspirin innen 14 dager før inkludering;
11. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi, eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før inkludering, eller mindre kirurgisk prosedyre innen 7 dager før inkludering;
12. Dokumentert alvorlig tørr øyesyndrom, alvorlig meibom kjertelsykdom og/eller blefaritt, eller historie med hornhinnesykdom som hindrer eller forsinker hornhinnehelbredelse;
13. Eventuelle andre forhold som etter forskerens mening gjør pasienten uegnet for deltakelse i denne studien.

Intervensjon Pasienter vil motta kombinasjonsterapi med SKB264 og anlotinib inntil opptil 2 år eller til sykdomsprogresjon, død, uutholdelig toksisitet, forskerbestemt ingen ytterligere nytte, eller pasientens tilbaketrekking av samtykke.

1. SKB264 4 mg/kg intravenøst på en 14-dagers syklus, og inntak av anti-H1/H2 antihistaminer, acetaminofen og deksametason anbefales før infusjon for de første 4 infusjonene for å forebygge bivirkninger; regimet kan forenkles fra 5. infusjon.
2. Anlotinib 10 mg oralt en gang daglig i 14 påfølgende dager, etterfulgt av en 7-dagers hvileperiode.

Ingen sammenligning.

Utfallsmål Primært endepunkt er forsker-vurdert objektiv responsrate (ORR) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1. Sekundære endepunkter inkluderer forsker-vurdert sykdomskontrollrate (DCR), responsvarighet (DOR), tid til respons (TTR), progresjonsfri overlevelse (PFS) i henhold til RECIST v1.1; total overlevelse (OS); livskvalitet; forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger (AEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs) vurdert av forskeren i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0; samt laboratorietester, EKG, fysisk undersøkelse og vitale tegn.

Utvalgsstørrelse Utvalgsstørrelse ble beregnet ved bruk av Simons to-trinns optimale design. Basert på retrospektive studier og virkelighetsanalyser i generell befolkning, varierer redningsbehandling ORR etter progresjon på EGFR-TKI og platina-basert kjemoterapi fra 0% til 14,1%, med en høyere ORR på 20%-30% i andre linje. Siden denne studien inkluderer både andre- og tredjelinjepasienter, er H₀ satt til en mellomverdi. Forventet ORR for SKB264 kombinert med anlotinib forventes å øke fra historisk kontroll på 20% til 45%, med ensidig alfa på 0,05 og styrke på 80%. Basert på Simons to-trinns optimale design, er den beregnede utvalgsstørrelsen N=22. Med en 20% frafallsfrekvens er forventet utvalgsstørrelse 27.

Ved bruk av Simons to-trinns optimale design: I første trinn vil 10 deltakere inkluderes. Hvis ≤2 deltakere oppnår partiell respons (PR) eller komplett respons (CR), vil studien avsluttes. Hvis >2 deltakere oppnår PR eller CR, fortsetter studien til andre trinn. I andre trinn vil ytterligere 12 deltakere inkluderes, noe som bringer totalen til 22 subjekter. Hvis >7 av de 22 subjektene oppnår PR eller CR, vil studien anses som vellykket.

Statistisk analyse Statistiske analyser vil utføres ved bruk av SAS versjon 9.4 eller høyere. Beskrivende statistikk vil brukes til å oppsummere baselinekarakteristika, demografiske data, doseringsinformasjon og andre egenskaper hos subjektene. Med mindre annet er spesifisert, vil kontinuerlige variabler beskrives ved antall tilfeller, gjennomsnitt, standardavvik, maksimum, minimum og median; kategoriske variabler vil beskrives ved antall tilfeller og prosenter.

Antall og prosentandel av subjekter som opplever behandlingsrelaterte bivirkninger, studiemedikamentrelaterte bivirkninger og alvorlige bivirkninger vil oppsummeres, og alle bivirkninger vil listes.

Primært endepunkt er forsker-vurdert ORR. Den beste totale responsen (BOR) vil oppsummeres. 95% konfidensintervall (CI) for ORR vil beregnes ved bruk av Clopper-Pearson-metoden. Progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) vil analyseres ved bruk av Kaplan-Meier (K-M) metoden, med medianestimater og 95% CI gitt, og tilsvarende K-M kurver vil plottes. Beskrivende statistikk for tid til respons (TTR) vil også presenteres.

Sluttanalyse Den endelige analysen av studien vil utføres etter at alle subjekter har opplevd forsker-vurdert radiografisk sykdomsprogresjon per RECIST 1.1 kriterier eller har avsluttet behandling på grunn av intoleranse.

Studietidsplan og vurdering Studietidsplanen inkluderer en screeningsperiode (dag -28 til -1), etterfulgt av behandlingssykluser (hver syklus på 14 dager). I løpet av de første 12 ukene av behandling utføres svulstvurderinger hver 6. uke; etter 12 uker, hver 8. uke; og etter 48 uker, hver 12. uke. Studiebesøk finner sted på dag 1 i hver syklus, med ytterligere sikkerhetsvurderinger på dag 8 (±3 dager) i hver syklus. En 7-dagers post-dose sikkerhetssjekk utføres etter syklus 1 og syklus 2. Ved behandlingsslutt utføres et behandlingsavsluttende besøk, etterfulgt av sikkerhetsoppfølging 30 og 60 dager etter siste dose, og deretter overlevelsesoppfølging hver 12. uke deretter. Prosedyrer inkluderer vitale tegn, fysisk undersøkelse, ECOG PS, EKG, laboratorietester (CBC, blodkjemi, urinanalyse, koagulering, hjerteenzymer), bivirkningsovervåking, registrering av samtidig medisinering og sporing av overlevelsesstatus.