Effectiviteit en veiligheid van SKB264 plus Anlotinib bij EGFR-TKI-resistente gevorderde NSCLC met levermetastasen

Deze studie is een prospectieve, multicenter, single-arm, fase II klinische studie om de werkzaamheid en veiligheid van combinatietherapie met SKB264 en anlotinib te evalueren bij patiënten met EGFR-TKI-resistente, lever-gemetastaseerde niet-plaveiselcel niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).

Inclusiecriteria

Om in aanmerking te komen voor deze studie moeten deelnemers aan alle volgende criteria voldoen:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar, zowel mannelijk als vrouwelijk;
2. ECOG prestatiestatus score van 0-1;
3. Histologisch of cytologisch bevestigd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) dat lokaal gevorderd (stadium IIIB/IIIC) of gemetastaseerd (stadium IV) is en niet geschikt voor curatieve chirurgie en/of curatieve radiotherapie (met of zonder gelijktijdige chemotherapie), volgens het IASLC 9e editie longkanker TNM-stadiëringssysteem.
4. Ten minste één meetbare doel laesie in de lever (volgens RECIST versie 1.1);
5. Heeft eerder EGFR-TKI-therapie ontvangen voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met behandelingsfalen (radiografische ziekteprogressie);
6. Levensverwachting ≥12 weken.

7. Voldoende orgaan- en beenmergfunctie (zonder bloedtransfusie, recombinant humaan trombopoëtine, of koloniestimulerende factor therapie binnen 2 weken voor de eerste dosis), gedefinieerd als volgt:

   1. Volledig bloedbeeld: absoluut neutrofiel aantal (NEUT#) ≥ 1,5 × 10⁹/L; bloedplaatjesaantal (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; hemoglobine ≥ 9 g/dL;
   2. Leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × bovengrens normaal (ULN); totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Nierfunctie: creatinineklaring (Ccr) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault formule zie bijlage);
   4. Hartfunctie: linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% zoals beoordeeld door echocardiografie (ECHO) of multigated acquisition (MUGA) scan;
8. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd en mannelijke deelnemers met partners in de vruchtbare leeftijd moeten een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode gebruiken (bijv. spiraaltje, anticonceptiepillen, of condooms) tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis;
9. Deelnemers nemen vrijwillig deel aan deze studie, ondertekenen de geïnformeerde toestemmingsverklaring, hebben een goede therapietrouw, en werken samen met vervolgbezoeken.

Exclusiecriteria

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden niet in deze studie opgenomen:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde aanwezigheid van kleincellig longcarcinoom, neuro-endocriene carcinoom, of carcinoom sarcoom componenten;
2. Eerdere behandeling met TROP2-gerichte therapie en/of topoisomerase I-remmers;
3. Heeft andere kwaadaardige tumoren gehad binnen de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van genezen cervixcarcinoom in situ, basaalcelcarcinoom van de huid, of plaveiselcelcarcinoom van de huid;
4. Bekende of screenings-gedetecteerde symptomatische actieve centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen of carcinomateuze meningitis (Opmerking: ① Patiënten die zijn behandeld en stabiele ziekte hebben gedurende ≥4 weken en systemische corticosteroïden (in elke dosis) hebben gestaakt voor >3 dagen, kunnen worden opgenomen. ② Patiënten met asymptomatische hersentmetastasen (d.w.z. geen neurologische symptomen, geen behoefte aan corticosteroïden, en geen laesie >1,5 cm) komen in aanmerking maar vereisen regelmatige hersenbeeldvorming als onderdeel van ziekteplaats evaluatie);
5. Bekende voorgeschiedenis van allergie voor de studie geneesmiddelen of hun componenten, voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, of voorgeschiedenis van orgaantransplantatie;
6. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD) of niet-infectieuze pneumonitis die behandeling met steroïden vereiste; huidige ILD of niet-infectieuze pneumonitis; of vermoedelijke ILD of niet-infectieuze pneumonitis die niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij screening; klinisch ernstige pulmonale beperking door gelijktijdige longziekten, inclusief maar niet beperkt tot onderliggende longziekten (bijv. longembolie binnen 3 maanden voor dosering, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte, restrictieve longziekte, pleuravocht, etc.) of auto-immuun-, bindweefsel-, of inflammatoire ziekten die de longen kunnen beïnvloeden (bijv. reumatoïde artritis, syndroom van Sjögren, sarcoïdose, etc.), of eerdere pneumonectomie;
7. Actieve infectie die systemische therapie vereist binnen 2 weken voor de eerste dosis;
8. Volgens het oordeel van de onderzoeker, aanwezigheid van bijkomende ziekten die de veiligheid van de patiënt ernstig in gevaar brengen of het vermogen van de patiënt om de studie te voltooien beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot hypertensie niet gecontroleerd door medicatie, ernstige diabetes, actieve infectie, etc;
9. Voorkomen van arteriële/veneuze trombotische gebeurtenissen, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval, cerebrale bloeding, herseninfarct), diepe veneuze trombose, en longembolie, binnen 12 weken voor ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring;
10. Huidige actieve bloeding, of centraal longcarcinoom met potentieel voor massale bloeding; of voorgeschiedenis van bloedingstoornissen (bijv. ziekte van von Willebrand of hemofilie); klinisch significante bloeding binnen 6 maanden voor inclusie (bijv. grove hematurie, gastro-intestinale bloeding, en hemoptoë); of ontvangst van therapeutische anticoagulantia of aspirine binnen 14 dagen voor inclusie;
11. Grote chirurgische procedure, open biopsie, of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voor inclusie, of kleine chirurgische procedure binnen 7 dagen voor inclusie;
12. Gedocumenteerd ernstig droge ogen syndroom, ernstige meibomklierziekte en/of blefaritis, of voorgeschiedenis van cornea ziekte die cornea genezing verhindert of vertraagt;
13. Enige andere omstandigheden die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan deze studie.

Interventie Patiënten zullen combinatietherapie ontvangen met SKB264 en anlotinib tot maximaal 2 jaar of tot ziekteprogressie, overlijden, onverdraaglijke toxiciteit, door onderzoeker bepaald geen verdere voordeel, of patiënt intrekking van toestemming.

1. SKB264 4 mg/kg intraveneus op een 14-daagse cyclus, en het wordt aanbevolen om anti-H1/H2 antihistaminica, paracetamol, en dexamethason in te nemen vóór infusie voor de eerste 4 infusies om bijwerkingen te voorkomen; het regime kan worden vereenvoudigd vanaf de 5e infusie.
2. Anlotinib 10 mg oraal eenmaal daags gedurende 14 opeenvolgende dagen, gevolgd door een 7-daagse rustperiode.

Geen vergelijking.

Uitkomsten Het primaire eindpunt is de door de onderzoeker beoordeelde objectieve responsratio (ORR) volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1. Secundaire eindpunten omvatten door de onderzoeker beoordeelde ziektecontrole ratio (DCR), duur van respons (DOR), tijd tot respons (TTR), progressievrije overleving (PFS) volgens Response RECIST v1.1; algehele overleving (OS); kwaliteit van leven; incidentie en ernst van bijwerkingen (AEs) en ernstige bijwerkingen (SAEs) zoals beoordeeld door de onderzoeker volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0; evenals laboratoriumtests, ECG, lichamelijk onderzoek, en vitale functies.

Steekproefgrootte Steekproefgrootte werd berekend met Simon's tweefasen optimaal ontwerp. Gebaseerd op retrospectieve studies en real-world analyses in de algemene populatie, varieert de ORR van reddingstherapie na progressie op EGFR-TKI en platinumbased chemotherapie van 0% tot 14,1%, met een hogere ORR van 20%-30% in de tweedelijns setting. Aangezien deze studie zowel tweedelijns als derdelijns patiënten insluit, is H₀ ingesteld op een tussenwaarde. De verwachte ORR van SKB264 gecombineerd met anlotinib wordt verwacht te stijgen van de historische controle van 20% naar 45%, met een eenzijdige alfa van 0,05 en een power van 80%. Gebaseerd op Simon's tweefasen optimaal ontwerp, is de berekende steekproefgrootte N=22. Rekening houdend met een 20% uitvalpercentage, is de verwachte steekproefgrootte 27.

Gebruikmakend van Simon's tweefasen optimaal ontwerp: In de eerste fase zullen 10 deelnemers worden opgenomen. Als ≤2 deelnemers partiële respons (PR) of complete respons (CR) bereiken, wordt de studie beëindigd. Als >2 deelnemers PR of CR bereiken, gaat de studie door naar de tweede fase. In de tweede fase zullen aanvullende 12 deelnemers worden opgenomen, wat het totaal brengt op 22 proefpersonen. Als >7 van de 22 proefpersonen PR of CR bereiken, wordt de studie als succesvol beschouwd.

Statistische Analyse Statistische analyses zullen worden uitgevoerd met SAS versie 9.4 of hoger. Beschrijvende statistiek zal worden gebruikt om baseline kenmerken, demografische gegevens, doseringsinformatie, en andere kenmerken van de proefpersonen samen te vatten. Tenzij anders gespecificeerd, zullen continue variabelen worden beschreven door aantal gevallen, gemiddelde, standaarddeviatie, maximum, minimum, en mediaan; categorische variabelen zullen worden beschreven door aantal gevallen en percentages.

Het aantal en percentage proefpersonen die behandeling-gerelateerde bijwerkingen, studie geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen, en ernstige bijwerkingen ervaren, zullen worden samengevat, en alle bijwerkingen zullen worden vermeld.

Het primaire eindpunt is door onderzoeker beoordeelde ORR. De beste algehele respons (BOR) zal worden samengevat. Het 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) voor ORR zal worden berekend met de Clopper-Pearson methode. Progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) zullen worden geanalyseerd met de Kaplan-Meier (K-M) methode, met mediane schattingen en 95% CI's verstrekt, en corresponderende K-M curven zullen worden geplot. Beschrijvende statistiek voor tijd tot respons (TTR) zal ook worden gepresenteerd.

Eindanalyse De eindanalyse van de studie zal worden uitgevoerd nadat alle proefpersonen door onderzoeker beoordeelde radiografische ziekteprogressie per RECIST 1.1 criteria hebben ervaren of de behandeling hebben gestaakt wegens intolerantie.

Studie schema en beoordeling Het studie schema omvat een screeningsperiode (Dag -28 tot -1), gevolgd door behandelingscycli (elke cyclus van 14 dagen). Tijdens de eerste 12 weken van behandeling worden tumorbeoordelingen elke 6 weken uitgevoerd; na 12 weken, elke 8 weken; en na 48 weken, elke 12 weken. Studiebezoeken vinden plaats op Dag 1 van elke cyclus, met aanvullende veiligheidsbeoordelingen op Dag 8 (±3 dagen) van elke cyclus. Een 7-daagse post-dosis veiligheidscontrole wordt uitgevoerd na Cyclus 1 en Cyclus 2. Aan het einde van de behandeling wordt een einde-behandeling bezoek uitgevoerd, gevolgd door veiligheidsfollow-up op 30 en 60 dagen na de laatste dosis, en daarna overlevingsfollow-up elke 12 weken. Procedures omvatten vitale functies, lichamelijk onderzoek, ECOG PS, ECG, laboratoriumtests (CBC, bloedchemie, urineonderzoek, stolling, cardiale enzymen), bijwerkingen monitoring, gelijktijdige medicatie registratie, en overlevingsstatus tracking.