Wirksamkeit und Sicherheit von SKB264 plus Anlotinib bei EGFR-TKI-resistentem fortgeschrittenem NSCLC mit Lebermetastasen

Diese Studie ist eine prospektive, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit SKB264 und Anlotinib bei Patienten mit EGFR-TKI-resistentem, lebermetastasiertem nicht-plattenepithelialem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).

Einschlusskriterien

Um für diese Studie infrage zu kommen, müssen die Teilnehmer alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Alter ≥ 18 Jahre, männlich und weiblich;
2. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0-1;
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), das lokal fortgeschritten (Stadium IIIB/IIIC) oder metastasiert (Stadium IV) ist und nach dem IASLC 9. Edition Lungenkrebs-TNM-Stadien-System nicht für eine kurative Operation und/oder kurative Strahlentherapie (mit oder ohne gleichzeitige Chemotherapie) geeignet ist.
4. Mindestens eine messbare Ziel-Läsion in der Leber (gemäß RECIST Version 1.1);
5. Zuvor EGFR-TKI-Therapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit Therapieversagen (radiologische Krankheitsprogression) erhalten;
6. Lebenserwartung ≥12 Wochen.

7. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion (ohne Bluttransfusion, rekombinantes humanes Thrombopoietin oder koloniestimulierende Faktor-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis), definiert wie folgt:

   1. Vollständiges Blutbild: absolute Neutrophilenzahl (NEUT#) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; Hämoglobin ≥ 9 g/dL;
   2. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × obere Normgrenze (ULN); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault-Formel siehe Anhang);
   4. Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bewertet durch Echokardiographie (ECHO) oder Multigated-Acquisition-Scan (MUGA);
8. Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial und männliche Teilnehmer mit Partnern mit Kinderwunschpotenzial müssen während der Behandlungsdauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode (z. B. Intrauterinpessar, Verhütungspille oder Kondome) anwenden;
9. Teilnehmer melden sich freiwillig für diese Studie an, unterschreiben die Einwilligungserklärung, haben gute Compliance und kooperieren mit Nachsorgeterminen.

Ausschlusskriterien

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden nicht in diese Studie aufgenommen:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Anwesenheit von kleinzelligem Lungenkarzinom, neuroendokrinen Karzinom- oder Karzinosarkom-Komponenten;
2. Frühere Behandlung mit TROP2-gerichteter Therapie und/oder Topoisomerase-I-Inhibitoren;
3. In den letzten 5 Jahren andere bösartige Tumoren gehabt, ausgenommen geheiltes Zervixkarzinom in situ, Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut;
4. Bekannte oder im Screening festgestellte symptomatische aktive ZNS-Metastasen oder karzinomatöse Meningitis (Hinweis: ① Patienten, die behandelt wurden und eine stabile Erkrankung für ≥4 Wochen haben und systemische Kortikosteroide (in jeder Dosis) für >3 Tage abgesetzt haben, können eingeschlossen werden. ② Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen (d. h. keine neurologischen Symptome, kein Bedarf an Kortikosteroiden und keine Läsion >1,5 cm) sind berechtigt, benötigen jedoch regelmäßige Hirnbildgebung als Teil der Krankheitsstellenbewertung);
5. Bekannte Allergie gegen die Studienmedikamente oder deren Bestandteile, Vorgeschichte von Immundefizienz oder Vorgeschichte von Organtransplantation;
6. Vorgeschichte von (nicht-infektiöser) interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder nicht-infektiöser Pneumonitis, die Steroidbehandlung erforderte; aktuelle ILD oder nicht-infektiöse Pneumonitis; oder vermutete ILD oder nicht-infektiöse Pneumonitis, die durch Bildgebung im Screening nicht ausgeschlossen werden kann; klinisch schwere Lungenbeeinträchtigung aufgrund gleichzeitiger Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, jegliche zugrundeliegende Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Dosierung, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.) oder jegliche Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung, die die Lunge beeinflussen kann (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw.), oder vorherige Pneumonektomie;
7. Aktive Infektion, die systemische Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erfordert;
8. Nach Einschätzung des Prüfers Vorliegen von Begleiterkrankungen, die die Patientensicherheit ernsthaft gefährden oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, die Studie abzuschließen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, medikamentös unkontrollierte Hypertonie, schwerer Diabetes, aktive Infektion usw.;
9. Auftreten arterieller/venöser thrombotischer Ereignisse, wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorische ischämische Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie, innerhalb von 12 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
10. Aktive Blutung oder zentraler Lungenkrebs mit Potenzial für massive Blutung; oder Vorgeschichte von Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie); klinisch signifikante Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss (z. B. Makrohämaturie, gastrointestinale Blutung und Hämoptyse); oder Einnahme therapeutischer Antikoagulanzien oder Aspirin innerhalb von 14 Tagen vor Einschluss;
11. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss oder kleiner chirurgischer Eingriff innerhalb von 7 Tagen vor Einschluss;
12. Dokumentiertes schweres trockenes Auge-Syndrom, schwere Meibom-Drüsenerkrankung und/oder Blepharitis oder Vorgeschichte von Hornhauterkrankung, die die Hornhautheilung verhindert oder verzögert;
13. Jegliche anderen Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfers den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.

Intervention Patienten erhalten Kombinationstherapie mit SKB264 und Anlotinib bis zu 2 Jahren oder bis Krankheitsprogression, Tod, unerträgliche Toxizität, vom Prüfer festgestellter kein weiterer Nutzen oder Widerruf der Einwilligung durch den Patienten.

1. SKB264 4 mg/kg intravenös in einem 14-Tage-Zyklus, und Einnahme von Anti-H1/H2-Antihistaminika, Paracetamol und Dexamethason wird vor der Infusion für die ersten 4 Infusionen zur Vorbeugung von Nebenwirkungen empfohlen; das Schema kann ab der 5. Infusion vereinfacht werden.
2. Anlotinib 10 mg oral einmal täglich für 14 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhephase.

Kein Vergleich.

Endpunkte Der primäre Endpunkt ist die vom Prüfer bewertete objektive Ansprechrate (ORR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1. Sekundäre Endpunkte umfassen die vom Prüfer bewertete Krankheitskontrollrate (DCR), Ansprechdauer (DOR), Zeit bis zum Ansprechen (TTR), progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß RECIST v1.1; Gesamtüberleben (OS); Lebensqualität; Inzidenz und Schweregrad unerwünschter Ereignisse (AEs) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs), bewertet vom Prüfer gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0; sowie Laboruntersuchungen, EKG, körperliche Untersuchung und Vitalzeichen.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde mit Simons optimalem Zweistufen-Design berechnet. Basierend auf retrospektiven Studien und realen Analysen in der allgemeinen Bevölkerung liegt die ORR der Salvage-Therapie nach Progression unter EGFR-TKI und platinbasierter Chemotherapie zwischen 0 % und 14,1 %, mit einer höheren ORR von 20 %–30 % in der Zweitlinie. Da diese Studie Patienten in der Zweit- und Drittlinie einschließt, wird H₀ auf einen mittleren Wert gesetzt. Die erwartete ORR von SKB264 kombiniert mit Anlotinib wird voraussichtlich von der historischen Kontrolle von 20 % auf 45 % steigen, mit einem einseitigen Alpha von 0,05 und einer Power von 80 %. Basierend auf Simons optimalem Zweistufen-Design beträgt die berechnete Stichprobengröße N=22. Unter Berücksichtigung einer 20 %igen Verlustrate beträgt die erwartete Stichprobengröße 27.

Verwendung von Simons optimalem Zweistufen-Design: In der ersten Stufe werden 10 Teilnehmer eingeschlossen. Wenn ≤2 Teilnehmer partielle Remission (PR) oder komplette Remission (CR) erreichen, wird die Studie beendet. Wenn >2 Teilnehmer PR oder CR erreichen, geht die Studie in die zweite Stufe. In der zweiten Stufe werden zusätzlich 12 Teilnehmer eingeschlossen, sodass insgesamt 22 Probanden erreicht werden. Wenn >7 der 22 Probanden PR oder CR erreichen, wird die Studie als erfolgreich betrachtet.

Statistische Analyse Statistische Analysen werden mit SAS Version 9.4 oder höher durchgeführt. Deskriptive Statistiken werden verwendet, um Basischarakteristika, demografische Daten, Dosierungsinformationen und andere Merkmale der Probanden zusammenzufassen. Sofern nicht anders angegeben, werden kontinuierliche Variablen durch Fallzahl, Mittelwert, Standardabweichung, Maximum, Minimum und Median beschrieben; kategoriale Variablen werden durch Fallzahl und Prozentsätze beschrieben.

Die Anzahl und der Prozentsatz der Probanden, die therapieassozierte unerwünschte Ereignisse, studienmedikamentenbezogene unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erleben, werden zusammengefasst, und alle unerwünschten Ereignisse werden aufgelistet.

Der primäre Endpunkt ist die vom Prüfer bewertete ORR. Das beste Gesamtansprechen (BOR) wird zusammengefasst. Das 95 %-Konfidenzintervall (KI) für ORR wird mit der Clopper-Pearson-Methode berechnet. Progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) werden mit der Kaplan-Meier (K-M)-Methode analysiert, mit Median-Schätzungen und 95 %-KIs, und entsprechende K-M-Kurven werden gezeichnet. Deskriptive Statistiken für Zeit bis zum Ansprechen (TTR) werden ebenfalls präsentiert.

Endanalyse Die Endanalyse der Studie wird durchgeführt, nachdem alle Probanden vom Prüfer bewertete radiologische Krankheitsprogression gemäß RECIST 1.1-Kriterien erlebt haben oder die Behandlung aufgrund von Unverträglichkeit abgebrochen haben.

Studienplan und Bewertung Der Studienplan umfasst eine Screening-Periode (Tag -28 bis -1), gefolgt von Behandlungszyklen (jeder Zyklus 14 Tage). Während der ersten 12 Wochen der Behandlung werden Tumorbeurteilungen alle 6 Wochen durchgeführt; nach 12 Wochen alle 8 Wochen; und nach 48 Wochen alle 12 Wochen. Studienbesuche erfolgen an Tag 1 jedes Zyklus, mit zusätzlichen Sicherheitsbewertungen an Tag 8 (±3 Tage) jedes Zyklus. Eine 7-tägige Post-Dosis-Sicherheitsprüfung wird nach Zyklus 1 und Zyklus 2 durchgeführt. Am Ende der Behandlung erfolgt ein End-of-Treatment-Besuch, gefolgt von Sicherheits-Nachsorge nach 30 und 60 Tagen nach der letzten Dosis und dann Überlebens-Nachsorge alle 12 Wochen danach. Verfahren umfassen Vitalzeichen, körperliche Untersuchung, ECOG PS, EKG, Laboruntersuchungen (CBC, Blutchemie, Urinanalyse, Gerinnung, Herzenzyme), Überwachung unerwünschter Ereignisse, Aufzeichnung von Begleitmedikation und Verfolgung des Überlebensstatus.