Eficacia y seguridad de SKB264 más anlotinib en cáncer de pulmón no microcítico avanzado resistente a EGFR-TKI con metástasis hepática

Este estudio es un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, de un solo brazo, fase II para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia de combinación con SKB264 y anlotinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso (CPCNP) metastásico hepático resistente a EGFR-TKI.

Criterios de inclusión

Para ser elegible para este estudio, los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios:

1. Edad ≥ 18 años, tanto hombres como mujeres;
2. Puntuación de estado funcional ECOG de 0-1;
3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) confirmado histológica o citológicamente que está localmente avanzado (estadio IIIB/IIIC) o metastásico (estadio IV) y no susceptible de cirugía curativa y/o radioterapia curativa (con o sin quimioterapia concurrente), según el sistema de estadificación TNM de cáncer de pulmón de la 9ª edición de la IASLC.
4. Al menos una lesión diana medible en el hígado (según RECIST versión 1.1);
5. Haber recibido previamente terapia con EGFR-TKI para CPCNP localmente avanzado o metastásico con fallo de tratamiento (progresión radiográfica de la enfermedad);
6. Expectativa de vida ≥12 semanas.

7. Función adecuada de órganos y médula ósea (sin recibir transfusión sanguínea, trombopoyetina humana recombinante o terapia con factor estimulante de colonias dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis), definida como sigue:

   1. Hemograma completo: recuento absoluto de neutrófilos (NEUT#) ≥ 1.5 × 10⁹/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   2. Función hepática: aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2.5 × límite superior de normalidad (LSN); bilirrubina total (TBIL) ≤ 1.5 × LSN;
   3. Función renal: aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault ver apéndice);
   4. Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% evaluada por ecocardiografía (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA);
8. Las participantes femeninas con potencial de gestación y los participantes masculinos con parejas con potencial de gestación deben usar un método anticonceptivo médicamente aprobado (por ejemplo, dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas o condones) durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis;
9. Los participantes se inscriben voluntariamente en este estudio, firman el formulario de consentimiento informado, tienen buena adherencia y cooperan con las visitas de seguimiento.

Criterios de exclusión

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán incluidos en este estudio:

1. Presencia confirmada histológica o citológicamente de componentes de cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma neuroendocrino o carcinosarcoma;
2. Tratamiento previo con terapia dirigida a TROP2 y/o inhibidores de topoisomerasa I;
3. Haber tenido otros tumores malignos en los últimos 5 años, excluyendo carcinoma cervical in situ curado, carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel;
4. Metástasis sintomáticas activas del sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa conocidas o detectadas en el cribado (Nota: ① Los pacientes que han sido tratados y tienen enfermedad estable durante ≥4 semanas y han suspendido corticosteroides sistémicos (en cualquier dosis) durante >3 días pueden ser incluidos. ② Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas (es decir, sin síntomas neurológicos, sin necesidad de corticosteroides y sin lesión >1.5 cm) son elegibles pero requieren imágenes cerebrales regulares como parte de la evaluación del sitio de la enfermedad);
5. Historia conocida de alergia a los fármacos del estudio o sus componentes, historia de inmunodeficiencia o historia de trasplante de órganos;
6. Historia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa) o neumonitis no infecciosa que requiera tratamiento con esteroides; EPI o neumonitis no infecciosa actual; o EPI o neumonitis no infecciosa sospechosa que no pueda descartarse por imágenes en el cribado; deterioro pulmonar clínicamente grave debido a enfermedades pulmonares concurrentes, incluyendo pero no limitado a cualquier enfermedad pulmonar subyacente (por ejemplo, embolia pulmonar dentro de los 3 meses previos a la dosificación, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.) o cualquier enfermedad autoinmune, del tejido conectivo o inflamatoria que pueda afectar los pulmones (por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.), o neumonectomía previa;
7. Infección activa que requiera terapia sistémica dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis;
8. Según el criterio del investigador, presencia de enfermedades concomitantes que pongan en grave peligro la seguridad del paciente o afecten la capacidad del paciente para completar el estudio, incluyendo pero no limitado a hipertensión no controlada con medicación, diabetes grave, infección activa, etc;
9. Ocurrencia de eventos trombóticos arteriales/venosos, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, dentro de las 12 semanas previas a la firma del consentimiento informado;
10. Sangrado activo actual, o cáncer de pulmón central con potencial de hemorragia masiva; o historia de trastornos hemorrágicos (por ejemplo, enfermedad de von Willebrand o hemofilia); sangrado clínicamente significativo dentro de los 6 meses previos a la inscripción (por ejemplo, hematuria macroscópica, hemorragia gastrointestinal y hemoptisis); o recepción de anticoagulantes terapéuticos o aspirina dentro de los 14 días previos a la inscripción;
11. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos a la inscripción, o procedimiento quirúrgico menor dentro de los 7 días previos a la inscripción;
12. Síndrome de ojo seco grave documentado, enfermedad grave de las glándulas de Meibomio y/o blefaritis, o historia de enfermedad corneal que impida o retarde la cicatrización corneal;
13. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea adecuado para participar en este estudio.

Intervención Los pacientes recibirán terapia de combinación con SKB264 y anlotinib hasta un máximo de 2 años o hasta progresión de la enfermedad, muerte, toxicidad intolerable, determinación por el investigador de que no hay más beneficio, o retirada del consentimiento por parte del paciente.

1. SKB264 4 mg/kg por vía intravenosa en un ciclo de 14 días, y se recomienda tomar antihistamínicos anti-H1/H2, acetaminofén y dexametasona antes de la infusión para las primeras 4 infusiones para prevenir efectos secundarios; el régimen puede simplificarse a partir de la 5ª infusión.
2. Anlotinib 10 mg por vía oral una vez al día durante 14 días consecutivos, seguido de un período de descanso de 7 días.

Sin comparación.

Resultados El criterio de valoración principal es la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el investigador según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. Los criterios de valoración secundarios incluyen la tasa de control de la enfermedad (TCE) evaluada por el investigador, la duración de la respuesta (DDR), el tiempo hasta la respuesta (TTR), la supervivencia libre de progresión (SLP) según RECIST v1.1; la supervivencia global (SG); la calidad de vida; la incidencia y gravedad de eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (EAG) evaluados por el investigador según la Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0; así como pruebas de laboratorio, ECG, examen físico y signos vitales.

Tamaño muestral El tamaño muestral se calculó utilizando el diseño óptimo de dos etapas de Simon. Basado en estudios retrospectivos y análisis del mundo real en la población general, la TRO del tratamiento de rescate después de la progresión con EGFR-TKI y quimioterapia basada en platino oscila entre 0% y 14.1%, con una TRO más alta del 20%-30% en el entorno de segunda línea. Dado que este estudio incluye pacientes de segunda y tercera línea, H₀ se establece en un valor intermedio. Se anticipa que la TRO esperada de SKB264 combinado con anlotinib aumentará desde el control histórico del 20% al 45%, con un alfa unilateral de 0.05 y un poder del 80%. Basado en el diseño óptimo de dos etapas de Simon, el tamaño muestral calculado es N=22. Considerando una tasa de pérdida de seguimiento del 20%, el tamaño muestral esperado es 27.

Utilizando el diseño óptimo de dos etapas de Simon: En la primera etapa, se incluirán 10 participantes. Si ≤2 participantes logran respuesta parcial (RP) o respuesta completa (RC), el estudio se terminará. Si >2 participantes logran RP o RC, el estudio procede a la segunda etapa. En la segunda etapa, se incluirán 12 participantes adicionales, llevando el total a 22 sujetos. Si >7 de los 22 sujetos logran RP o RC, el estudio se considerará exitoso.

Análisis estadístico Los análisis estadísticos se realizarán utilizando SAS versión 9.4 o superior. Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir las características basales, datos demográficos, información de dosificación y otras características de los sujetos. A menos que se especifique lo contrario, las variables continuas se describirán por número de casos, media, desviación estándar, máximo, mínimo y mediana; las variables categóricas se describirán por número de casos y porcentajes.

Se resumirán el número y porcentaje de sujetos que experimentan eventos adversos emergentes del tratamiento, eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio y eventos adversos graves, y se listarán todos los eventos adversos.

El criterio de valoración principal es la TRO evaluada por el investigador. Se resumirá la mejor respuesta global (MRG). El intervalo de confianza (IC) del 95% para la TRO se calculará utilizando el método de Clopper-Pearson. La supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) se analizarán utilizando el método de Kaplan-Meier (K-M), proporcionando estimaciones medianas e IC del 95%, y se trazarán las curvas K-M correspondientes. También se presentarán estadísticas descriptivas para el tiempo hasta la respuesta (TTR).

Análisis final El análisis final del estudio se realizará después de que todos los sujetos hayan experimentado progresión radiográfica de la enfermedad evaluada por el investigador según los criterios RECIST 1.1 o hayan discontinuado el tratamiento debido a intolerancia.

Calendario y evaluación del estudio El calendario del estudio incluye un período de cribado (Día -28 a -1), seguido de ciclos de tratamiento (cada ciclo de 14 días). Durante las primeras 12 semanas de tratamiento, las evaluaciones tumorales se realizan cada 6 semanas; después de 12 semanas, cada 8 semanas; y después de 48 semanas, cada 12 semanas. Las visitas del estudio ocurren en el Día 1 de cada ciclo, con evaluaciones de seguridad adicionales en el Día 8 (±3 días) de cada ciclo. Se realiza una verificación de seguridad post-dosis de 7 días después del Ciclo 1 y Ciclo 2. Al final del tratamiento, se realiza una visita de fin de tratamiento, seguida de seguimiento de seguridad a los 30 y 60 días después de la última dosis, y luego seguimiento de supervivencia cada 12 semanas a partir de entonces. Los procedimientos incluyen signos vitales, examen físico, ECOG PS, ECG, pruebas de laboratorio (hemograma, química sanguínea, análisis de orina, coagulación, enzimas cardíacas), monitoreo de eventos adversos, registro de medicamentos concomitantes y seguimiento del estado de supervivencia.