Efficacia e Sicurezza di SKB264 Più Anlotinib nel NSCLC Avanzato Resistenti agli EGFR-TKI con Metastasi Epatiche

Questo studio è uno studio clinico di fase II prospettico, multicentrico, a braccio singolo, per valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia di combinazione con SKB264 e anlotinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso, resistente a EGFR-TKI e con metastasi epatiche.

Criteri di inclusione

Per essere idonei a questo studio, i partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Età ≥ 18 anni, sia maschi che femmine;
2. Punteggio di performance status ECOG 0-1;
3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato istologicamente o citologicamente, localmente avanzato (stadio IIIB/IIIC) o metastatico (stadio IV) e non suscettibile di chirurgia curativa e/o radioterapia curativa (con o senza chemioterapia concomitante), secondo il sistema di stadiazione TNM per il tumore al polmone della 9a edizione IASLC.
4. Almeno una lesione bersaglio misurabile nel fegato (secondo i criteri RECIST versione 1.1);
5. Ha precedentemente ricevuto terapia con EGFR-TKI per NSCLC localmente avanzato o metastatico con fallimento terapeutico (progressione radiografica della malattia);
6. Aspettativa di vita ≥12 settimane.

7. Funzione d'organo e midollo osseo adeguata (senza aver ricevuto trasfusione di sangue, trombopoietina umana ricombinante o terapia con fattori stimolanti le colonie entro 2 settimane prima della prima dose), definita come segue:

   1. Emocromo completo: conta assoluta dei neutrofili (NEUT#) ≥ 1,5 × 10⁹/L; conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; emoglobina ≥ 9 g/dL;
   2. Funzionalità epatica: aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN); bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Funzionalità renale: clearance della creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (formula di Cockcroft-Gault vedi appendice);
   4. Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% valutata mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione multigated acquisition (MUGA);
8. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo approvato medicalmente (ad esempio, dispositivo intrauterino, pillole contraccettive o preservativi) durante il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose;
9. I partecipanti si arruolano volontariamente in questo studio, firmano il modulo di consenso informato, hanno una buona aderenza e collaborano con le visite di follow-up.

Criteri di esclusione

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non verranno arruolati in questo studio:

1. Presenza istologicamente o citologicamente confermata di componenti di carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma neuroendocrino o carcinosarcoma;
2. Trattamento precedente con terapia mirata a TROP2 e/o inibitori della topoisomerasi I;
3. Ha avuto altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, escluso carcinoma cervicale in situ curato, carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle;
4. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive sintomatiche note o rilevate allo screening o meningite carcinomatosa (Nota: ① I pazienti che sono stati trattati e hanno malattia stabile per ≥4 settimane e hanno interrotto i corticosteroidi sistemici (a qualsiasi dose) per >3 giorni possono essere arruolati. ② I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche (cioè senza sintomi neurologici, senza necessità di corticosteroidi e senza lesioni >1,5 cm) sono idonei ma richiedono imaging cerebrale regolare come parte della valutazione del sito di malattia);
5. Storia nota di allergia ai farmaci dello studio o ai loro componenti, storia di immunodeficienza o storia di trapianto d'organo;
6. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) non infettiva o polmonite non infettiva che richiede trattamento steroideo; ILD o polmonite non infettiva attuale; o sospetta ILD o polmonite non infettiva che non può essere esclusa dall'imaging allo screening; compromissione polmonare clinicamente grave dovuta a malattie polmonari concomitanti, inclusi ma non limitati a qualsiasi malattia polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare entro 3 mesi prima della somministrazione, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.) o qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria che possa interessare i polmoni (ad esempio, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi, ecc.), o precedente pneumonectomia;
7. Infezione attiva che richiede terapia sistemica entro 2 settimane prima della prima dose;
8. Secondo il giudizio dello sperimentatore, presenza di malattie concomitanti che mettono seriamente in pericolo la sicurezza del paziente o influenzano la capacità del paziente di completare lo studio, inclusi ma non limitati a ipertensione non controllata da farmaci, diabete grave, infezione attiva, ecc.;
9. Occorrenza di eventi trombotici arteriosi/venosi, come ictus cerebrale (compresi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, entro 12 settimane prima della firma del modulo di consenso informato;
10. Sanguinamento attivo attuale, o tumore polmonare centrale con potenziale di emorragia massiva; o storia di disturbi della coagulazione (ad esempio, malattia di von Willebrand o emofilia); sanguinamento clinicamente significativo entro 6 mesi prima dell'arruolamento (ad esempio, ematuria macroscopica, sanguinamento gastrointestinale ed emottisi); o ricezione di anticoagulanti terapeutici o aspirina entro 14 giorni prima dell'arruolamento;
11. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o trauma significativo entro 28 giorni prima dell'arruolamento, o procedura chirurgica minore entro 7 giorni prima dell'arruolamento;
12. Sindrome dell'occhio secco grave documentata, grave malattia delle ghiandole di Meibomio e/o blefarite, o storia di malattia corneale che impedisce o ritarda la guarigione corneale;
13. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente non idoneo a partecipare a questo studio.

Intervento I pazienti riceveranno terapia di combinazione con SKB264 e anlotinib fino a un massimo di 2 anni o fino a progressione della malattia, morte, tossicità intollerabile, determinazione da parte dello sperimentatore di nessun ulteriore beneficio o ritiro del consenso da parte del paziente.

1. SKB264 4 mg/kg per via endovenosa su un ciclo di 14 giorni, e si raccomanda di assumere antistaminici anti-H1/H2, acetaminofene e desametasone prima dell'infusione per le prime 4 infusioni per prevenire effetti collaterali; il regime può essere semplificato a partire dalla 5a infusione.
2. Anlotinib 10 mg per via orale una volta al giorno per 14 giorni consecutivi, seguito da un periodo di riposo di 7 giorni.

Nessun confronto.

Esiti L'endpoint primario è il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dallo sperimentatore secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1. Gli endpoint secondari includono il tasso di controllo della malattia (DCR) valutato dallo sperimentatore, la durata della risposta (DOR), il tempo alla risposta (TTR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo RECIST v1.1; la sopravvivenza globale (OS); la qualità della vita; l'incidenza e la gravità degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) valutati dallo sperimentatore secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0; nonché test di laboratorio, ECG, esame fisico e segni vitali.

Dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando il design ottimale a due stadi di Simon. Basandosi su studi retrospettivi e analisi del mondo reale nella popolazione generale, l'ORR del trattamento di salvataggio dopo progressione su EGFR-TKI e chemioterapia a base di platino varia dallo 0% al 14,1%, con un ORR più alto del 20%-30% in seconda linea. Poiché questo studio arruola pazienti sia di seconda che di terza linea, H₀ è impostato a un valore intermedio. L'ORR atteso di SKB264 combinato con anlotinib è previsto aumentare dal controllo storico del 20% al 45%, con un alpha unilaterale di 0,05 e una potenza dell'80%. Basandosi sul design ottimale a due stadi di Simon, la dimensione del campione calcolata è N=22. Considerando un tasso di perdita al follow-up del 20%, la dimensione del campione attesa è 27.

Utilizzando il design ottimale a due stadi di Simon: Nella prima fase, verranno arruolati 10 partecipanti. Se ≤2 partecipanti raggiungono risposta parziale (PR) o risposta completa (CR), lo studio verrà interrotto. Se >2 partecipanti raggiungono PR o CR, lo studio procede alla seconda fase. Nella seconda fase, verranno arruolati ulteriori 12 partecipanti, portando il totale a 22 soggetti. Se >7 dei 22 soggetti raggiungono PR o CR, lo studio sarà considerato di successo.

Analisi statistica Le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando SAS versione 9.4 o superiore. Statistiche descrittive saranno utilizzate per riassumere le caratteristiche basali, i dati demografici, le informazioni sul dosaggio e altre caratteristiche dei soggetti. Salvo diversa specificazione, le variabili continue saranno descritte da numero di casi, media, deviazione standard, massimo, minimo e mediana; le variabili categoriche saranno descritte da numero di casi e percentuali.

Il numero e la percentuale di soggetti che sperimentano eventi avversi emergenti dal trattamento, eventi avversi correlati al farmaco dello studio ed eventi avversi gravi saranno riassunti, e tutti gli eventi avversi saranno elencati.

L'endpoint primario è l'ORR valutato dallo sperimentatore. La migliore risposta complessiva (BOR) sarà riassunta. L'intervallo di confidenza (IC) al 95% per l'ORR sarà calcolato utilizzando il metodo Clopper-Pearson. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) saranno analizzate utilizzando il metodo Kaplan-Meier (K-M), con stime mediane e IC al 95% forniti, e saranno tracciate le corrispondenti curve K-M. Saranno presentate anche statistiche descrittive per il tempo alla risposta (TTR).

Analisi finale L'analisi finale dello studio sarà condotta dopo che tutti i soggetti avranno sperimentato progressione radiografica della malattia valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1 o avranno interrotto il trattamento a causa di intolleranza.

Programma dello studio e valutazione Il programma dello studio include un periodo di screening (Giorno -28 a -1), seguito da cicli di trattamento (ogni ciclo di 14 giorni). Durante le prime 12 settimane di trattamento, le valutazioni tumorali vengono eseguite ogni 6 settimane; dopo 12 settimane, ogni 8 settimane; e dopo 48 settimane, ogni 12 settimane. Le visite dello studio avvengono il Giorno 1 di ogni ciclo, con valutazioni di sicurezza aggiuntive il Giorno 8 (±3 giorni) di ogni ciclo. Un controllo di sicurezza post-dose di 7 giorni viene eseguito dopo il Ciclo 1 e il Ciclo 2. Alla fine del trattamento, viene condotta una visita di fine trattamento, seguita da follow-up di sicurezza a 30 e 60 giorni dopo l'ultima dose, e poi follow-up di sopravvivenza ogni 12 settimane successivamente. Le procedure includono segni vitali, esame fisico, ECOG PS, ECG, test di laboratorio (emocromo, chimica del sangue, analisi delle urine, coagulazione, enzimi cardiaci), monitoraggio degli eventi avversi, registrazione dei farmaci concomitanti e tracciamento dello stato di sopravvivenza.