Effekt och säkerhet av SKB264 plus anlotinib vid EGFR-TKI-resistent avancerad NSCLC med levermetastas

Denna studie är en prospektiv, multicenter, enskildarmad, fas II klinisk prövning för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av kombinationsbehandling med SKB264 och anlotinib hos patienter med EGFR-TKI-resistent, levermetastaserad icke-squamös icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

Inklusionskriterier

För att vara berättigad till denna studie måste deltagarna uppfylla alla följande kriterier:

1. Ålder ≥ 18 år, både män och kvinnor;
2. ECOG prestandastatuspoäng på 0-1;
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som är lokalt avancerad (stadium IIIB/IIIC) eller metastaserad (stadium IV) och inte lämplig för kurativ kirurgi och/eller kurativ strålbehandling (med eller utan samtidig kemoterapi), enligt IASLC 9:e upplagan lungcancer TNM-stadieringssystem.
4. Minst en mätbar mållesion i levern (enligt RECIST version 1.1);
5. Har tidigare fått EGFR-TKI-terapi för lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC med behandlingsmisslyckande (radiografisk sjukdomsprogression);
6. Livsförväntning ≥12 veckor.

7. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion (utan att ha fått blodtransfusion, rekombinant human trombopoietin eller kolonistimulerande faktorbehandling inom 2 veckor före första dosen), definierad som följer:

   1. Fullständigt blodstatus: absolut neutrofilt antal (NEUT#) ≥ 1,5 × 10⁹/L; trombocytantal (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL;
   2. Leverfunktion: aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT), alkalisk fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × övre normalgräns (ULN); totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Njurfunktion: kreatininclearance (Ccr) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault-formeln se bilaga);
   4. Hjärtfunktion: vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50% bedömd med ekokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA)-skanning;
8. Kvinnliga deltagare med barnafödande förmåga och manliga deltagare med partners med barnafödande förmåga måste använda en medicinskt godkänd preventivmedelsmetod (t.ex. intrauterinspiral, preventivpiller eller kondomer) under studiebehandlingsperioden och i 6 månader efter sista dosen;
9. Deltagare anmäler sig frivilligt till denna studie, undertecknar informerat samtyckesformulär, har god följsamhet och samarbetar med uppföljningsbesök.

Exklusionskriterier

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att inkluderas i denna studie:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad förekomst av småcellig lungcancer, neuroendokrin karcinom eller karcinosarkomkomponenter;
2. Tidigare behandling med TROP2-riktad terapi och/eller topoisomeras I-hämmare;
3. Har haft andra maligna tumörer inom de senaste 5 åren, exkluderat botad cervikal cancer in situ, basalcancer i huden eller skivepitelcancer i huden;
4. Känd eller screening-detekterad symtomatisk aktiv centralnervsystem (CNS)-metastas eller karcinomatoös meningit (Obs: ① Patienter som har behandlats och har stabil sjukdom i ≥4 veckor och har avbrutit systemiska kortikosteroider (i vilken dos som helst) i >3 dagar kan inkluderas. ② Patienter med asymtomatisk hjärnmetastas (dvs. inga neurologiska symptom, inget behov av kortikosteroider och ingen lesion >1,5 cm) är berättigade men kräver regelbunden hjärnavbildning som del av sjukdomsplatsutvärdering);
5. Känd allergihistoria mot studieläkemedlen eller deras komponenter, historia av immunbrist eller historia av organtransplantation;
6. Historia av (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD) eller icke-infektiös pneumonit som kräver steroidbehandling; aktuell ILD eller icke-infektiös pneumonit; eller misstänkt ILD eller icke-infektiös pneumonit som inte kan uteslutas med avbildning vid screening; kliniskt allvarlig lungpåverkan på grund av samtidiga lungsjukdomar, inklusive men inte begränsat till underliggande lungsjukdom (t.ex. lungemboli inom 3 månader före dosering, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, restriktiv lungsjukdom, pleuravätska, etc.) eller någon autoimmun, bindvävs- eller inflammatorisk sjukdom som kan påverka lungorna (t.ex. reumatoid artrit, Sjögrens syndrom, sarkoidos, etc.), eller tidigare pneumonektomi;
7. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi inom 2 veckor före första dosen;
8. Enligt utredarens bedömning, förekomst av samtidiga sjukdomar som allvarligt äventyrar patientens säkerhet eller påverkar patientens förmåga att slutföra studien, inklusive men inte begränsat till hypertoni som inte kontrolleras med medicinering, svår diabetes, aktiv infektion, etc;
9. Förekomst av arteriella/venösa trombotiska händelser, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transient ischemisk attack, cerebral blödning, cerebral infarkt), djup ventrombos och lungemboli, inom 12 veckor före undertecknande av informerat samtyckesformulär;
10. Aktuell aktiv blödning, eller central lungcancer med potential för massiv blödning; eller historia av blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom eller hemofili); kliniskt signifikant blödning inom 6 månader före inkludering (t.ex. grov hematuri, gastrointestinal blödning och hemoptys); eller mottagande av terapeutiska antikoagulantia eller aspirin inom 14 dagar före inkludering;
11. Större kirurgisk procedur, öppen biopsi eller signifikant traumatisk skada inom 28 dagar före inkludering, eller mindre kirurgisk procedur inom 7 dagar före inkludering;
12. Dokumenterat svårt torrt ögonsyndrom, svår meibomkörtelsjukdom och/eller blefarit, eller historia av hornhinnesjukdom som förhindrar eller fördröjer hornhinneläkning;
13. Vilka andra förhållanden som helst som, enligt utredarens åsikt, gör patienten olämplig för deltagande i denna studie.

Intervention Patienter kommer att få kombinationsbehandling med SKB264 och anlotinib i upp till 2 år eller tills sjukdomsprogression, död, oförsvarlig toxicitet, utredarbedömd ingen ytterligare fördel, eller patientens återkallande av samtycke.

1. SKB264 4 mg/kg intravenöst på en 14-dagarscykel, och intag av anti-H1/H2-antihistaminer, acetaminofen och dexamethasone rekommenderas före infusion för de första 4 infusionerna för att förhindra biverkningar; regimen kan förenklas från och med den 5:e infusionen.
2. Anlotinib 10 mg oralt en gång dagligen i 14 på varandra följande dagar, följt av en 7-dagars viloperiod.

Ingen jämförelse.

Utfallsmått Det primära slutpunkten är utredarbedömd objektiv responsfrekvens (ORR) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Sekundära slutpunkter inkluderar utredarbedömd sjukdomskontrollfrekvens (DCR), responslängd (DOR), tid till respons (TTR), progressionsfri överlevnad (PFS) enligt RECIST v1.1; total överlevnad (OS); livskvalitet; incidens och svårighetsgrad av biverkningar (AEs) och allvarliga biverkningar (SAEs) bedömda av utredaren enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0; samt laboratorietester, EKG, fysisk undersökning och vitalparametrar.

Urvalsstorlek Urvalsstorleken beräknades med Simons tvåstegs optimala design. Baserat på retrospektiva studier och verklighetsanalyser i den allmänna befolkningen varierar räddningsbehandlings-ORR efter progression på EGFR-TKI och platina-baserad kemoterapi från 0% till 14,1%, med en högre ORR på 20%-30% i andra linjen. Eftersom denna studie inkluderar både andra- och tredjelinspatienter sätts H₀ till ett mellanvärde. Den förväntade ORR:n för SKB264 kombinerat med anlotinib förväntas öka från den historiska kontrollen på 20% till 45%, med en ensidig alfa på 0,05 och en styrka på 80%. Baserat på Simons tvåstegs optimala design är den beräknade urvalsstorleken N=22. Med hänsyn till en 20% bortfallsfrekvens är den förväntade urvalsstorleken 27.

Användning av Simons tvåstegs optimala design: I första steget kommer 10 deltagare att inkluderas. Om ≤2 deltagare uppnår partiell respons (PR) eller komplett respons (CR) kommer studien att avslutas. Om >2 deltagare uppnår PR eller CR fortsätter studien till andra steget. I andra steget kommer ytterligare 12 deltagare att inkluderas, vilket ger totalt 22 subjekt. Om >7 av de 22 subjekten uppnår PR eller CR kommer studien att anses lyckad.

Statistisk analys Statistiska analyser kommer att utföras med SAS version 9.4 eller högre. Beskrivande statistik kommer att användas för att sammanfatta baslinjekarakteristika, demografiska data, doseringsinformation och andra egenskaper hos subjekten. Om inte annat anges kommer kontinuerliga variabler att beskrivas med antal fall, medelvärde, standardavvikelse, maximum, minimum och median; kategoriska variabler kommer att beskrivas med antal fall och procent.

Antalet och procentandelen subjekt som upplever behandlingsrelaterade biverkningar, studieläkemedelsrelaterade biverkningar och allvarliga biverkningar kommer att sammanfattas, och alla biverkningar kommer att listas.

Den primära slutpunkten är utredarbedömd ORR. Den bästa totala responsen (BOR) kommer att sammanfattas. 95% konfidensintervallet (CI) för ORR kommer att beräknas med Clopper-Pearson-metoden. Progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) kommer att analyseras med Kaplan-Meier (K-M)-metoden, med medianuppskattningar och 95% CI tillhandahållna, och motsvarande K-M-kurvor kommer att ritas. Beskrivande statistik för tid till respons (TTR) kommer också att presenteras.

Slutanalys Slutanalysen av studien kommer att genomföras efter att alla subjekt har upplevt utredarbedömd radiografisk sjukdomsprogression enligt RECIST 1.1-kriterier eller har avbrutit behandling på grund av intolerans.

Studieplan och bedömning Studieplanen inkluderar en screeningsperiod (dag -28 till -1), följt av behandlingscykler (varje cykel på 14 dagar). Under de första 12 veckorna av behandlingen utförs tumörbedömningar var 6:e vecka; efter 12 veckor, var 8:e vecka; och efter 48 veckor, var 12:e vecka. Studiebesök sker på dag 1 i varje cykel, med ytterligare säkerhetsbedömningar på dag 8 (±3 dagar) i varje cykel. En 7-dagars postdos säkerhetskontroll utförs efter cykel 1 och cykel 2. Vid behandlingens slut genomförs ett behandlingsslutbesök, följt av säkerhetsuppföljning vid 30 och 60 dagar efter sista dosen, och sedan överlevnadsuppföljning var 12:e vecka därefter. Procedurer inkluderar vitalparametrar, fysisk undersökning, ECOG PS, EKG, laboratorietester (blodstatus, blodkemi, urinanalys, koagulation, hjärtmuskelenzymer), biverkningsövervakning, samtidig medicinregistrering och överlevnadsstatusspårning.