Efficacité et sécurité du SKB264 plus anlotinib dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé résistant aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR avec métastases hépatiques

Cette étude est un essai clinique de phase II, prospectif, multicentrique, à un seul bras, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de la thérapie combinée avec SKB264 et l'anlotinib chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non squameux avec métastases hépatiques et résistant aux inhibiteurs de l'EGFR (EGFR-TKI).

Critères d'inclusion

Pour être éligibles à cette étude, les participants doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Âgés ≥ 18 ans, hommes et femmes ;
2. Score de performance ECOG de 0-1 ;
3. Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) confirmé histologiquement ou cytologiquement, localement avancé (stade IIIB/IIIC) ou métastatique (stade IV) et non accessible à une chirurgie curative et/ou à une radiothérapie curative (avec ou sans chimiothérapie concomitante), selon le système de stadification TNM du cancer du poumon de la 9e édition de l'IASLC.
4. Au moins une lésion cible mesurable dans le foie (selon les critères RECIST version 1.1) ;
5. A déjà reçu un traitement par EGFR-TKI pour un CPNPC localement avancé ou métastatique avec échec du traitement (progression radiographique de la maladie) ;
6. Espérance de vie ≥ 12 semaines.

7. Fonction organique et médullaire adéquate (sans avoir reçu de transfusion sanguine, de thrombopoïétine humaine recombinante ou de thérapie par facteur de stimulation des colonies dans les 2 semaines précédant la première dose), définie comme suit :

   1. Numération globulaire complète : numération absolue des neutrophiles (NEUT#) ≥ 1,5 × 10⁹/L ; numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
   2. Fonction hépatique : aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN ;
   3. Fonction rénale : clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault, voir annexe) ;
   4. Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % évaluée par échocardiographie (ECHO) ou scintigraphie multigates (MUGA) ;
8. Les participantes en âge de procréer et les participants masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive médicalement approuvée (par exemple, dispositif intra-utérin, pilules contraceptives ou préservatifs) pendant la période de traitement de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose ;
9. Les participants s'inscrivent volontairement à cette étude, signent le formulaire de consentement éclairé, ont une bonne observance et coopèrent aux visites de suivi.

Critères d'exclusion

Les participants qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas inclus dans cette étude :

1. Présence confirmée histologiquement ou cytologiquement de composants de cancer du poumon à petites cellules, de carcinome neuroendocrine ou de carcinosarcome ;
2. Traitement antérieur par thérapie ciblant TROP2 et/ou inhibiteurs de la topoisomérase I ;
3. A eu d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exclusion du carcinome in situ du col de l'utérus guéri, du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome épidermoïde de la peau ;
4. Métastases symptomatiques actives du système nerveux central (SNC) ou méningite carcinomateuse connues ou détectées lors du dépistage (Note : ① Les patients qui ont été traités et dont la maladie est stable depuis ≥ 4 semaines et qui ont arrêté les corticostéroïdes systémiques (à n'importe quelle dose) depuis > 3 jours peuvent être inclus. ② Les patients avec des métastases cérébrales asymptomatiques (c'est-à-dire sans symptômes neurologiques, sans besoin de corticostéroïdes et sans lésion > 1,5 cm) sont éligibles mais nécessitent une imagerie cérébrale régulière dans le cadre de l'évaluation des sites de maladie) ;
5. Antécédents connus d'allergie aux médicaments de l'étude ou à leurs composants, antécédents d'immunodéficience ou antécédents de transplantation d'organe ;
6. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) (non infectieuse) ou de pneumopathie non infectieuse nécessitant un traitement par stéroïdes ; MPI ou pneumopathie non infectieuse actuelle ; ou MPI ou pneumopathie non infectieuse suspectée ne pouvant être exclue par imagerie lors du dépistage ; altération pulmonaire cliniquement sévère due à des maladies pulmonaires concomitantes, y compris mais sans s'y limiter, toute maladie pulmonaire sous-jacente (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant la prise, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.) ou toute maladie auto-immune, du tissu conjonctif ou inflammatoire pouvant affecter les poumons (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou pneumonectomie antérieure ;
7. Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 2 semaines précédant la première dose ;
8. Selon l'appréciation de l'investigateur, présence de maladies concomitantes qui compromettent sérieusement la sécurité du patient ou affectent la capacité du patient à terminer l'étude, y compris mais sans s'y limiter à l'hypertension non contrôlée par médicaments, le diabète sévère, l'infection active, etc. ;
9. Survenue d'événements thrombotiques artériels/veineux, tels qu'accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral), thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, dans les 12 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé ;
10. Saignement actif actuel, ou cancer du poumon central avec risque d'hémorragie massive ; ou antécédents de troubles de la coagulation (par exemple, maladie de von Willebrand ou hémophilie) ; saignement cliniquement significatif dans les 6 mois précédant l'inclusion (par exemple, hématurie macroscopique, saignement gastro-intestinal et hémoptysie) ; ou prise d'anticoagulants thérapeutiques ou d'aspirine dans les 14 jours précédant l'inclusion ;
11. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou traumatisme important dans les 28 jours précédant l'inclusion, ou intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant l'inclusion ;
12. Syndrome de sécheresse oculaire sévère documenté, maladie sévère des glandes de Meibomius et/ou blépharite, ou antécédents de maladie cornéenne empêchant ou retardant la guérison cornéenne ;
13. Toute autre condition qui, selon l'avis de l'investigateur, rend le patient inadapté à la participation à cette étude.

Intervention Les patients recevront une thérapie combinée avec SKB264 et l'anlotinib jusqu'à 2 ans maximum ou jusqu'à progression de la maladie, décès, toxicité intolérable, décision de l'investigateur de ne plus bénéficier, ou retrait du consentement du patient.

1. SKB264 4 mg/kg par voie intraveineuse sur un cycle de 14 jours, et il est recommandé de prendre des antihistaminiques anti-H1/H2, de l'acétaminophène et de la dexaméthasone avant la perfusion pour les 4 premières perfusions pour prévenir les effets secondaires ; le régime peut être simplifié à partir de la 5e perfusion.
2. Anlotinib 10 mg par voie orale une fois par jour pendant 14 jours consécutifs, suivi d'une période de repos de 7 jours.

Aucune comparaison.

Résultats Le critère d'évaluation principal est le taux de réponse objective (TRO) évalué par l'investigateur selon les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. Les critères d'évaluation secondaires incluent le taux de contrôle de la maladie (TCM) évalué par l'investigateur, la durée de réponse (DDR), le temps jusqu'à la réponse (TTR), la survie sans progression (SSP) selon RECIST v1.1 ; la survie globale (SG) ; la qualité de vie ; l'incidence et la sévérité des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) évalués par l'investigateur selon la terminologie commune des critères d'événements indésirables (CTCAE) version 5.0 ; ainsi que les tests de laboratoire, l'ECG, l'examen physique et les signes vitaux.

Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon a été calculée en utilisant le design optimal en deux étapes de Simon. Sur la base d'études rétrospectives et d'analyses en vie réelle dans la population générale, le TRO du traitement de rattrapage après progression sous EGFR-TKI et chimiothérapie à base de platine varie de 0 % à 14,1 %, avec un TRO plus élevé de 20 %-30 % en deuxième ligne. Puisque cette étude inclut à la fois des patients en deuxième et troisième ligne, H₀ est fixé à une valeur intermédiaire. Le TRO attendu de SKB264 combiné à l'anlotinib est anticipé pour augmenter par rapport au contrôle historique de 20 % à 45 %, avec un alpha unilatéral de 0,05 et une puissance de 80 %. Sur la base du design optimal en deux étapes de Simon, la taille d'échantillon calculée est N=22. En tenant compte d'un taux de perte de vue de 20 %, la taille d'échantillon attendue est de 27.

Utilisation du design optimal en deux étapes de Simon : Dans la première étape, 10 participants seront inclus. Si ≤ 2 participants atteignent une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (RC), l'étude sera arrêtée. Si > 2 participants atteignent une RP ou une RC, l'étude passe à la deuxième étape. Dans la deuxième étape, 12 participants supplémentaires seront inclus, portant le total à 22 sujets. Si > 7 des 22 sujets atteignent une RP ou une RC, l'étude sera considérée comme réussie.

Analyse statistique Les analyses statistiques seront réalisées en utilisant SAS version 9.4 ou supérieure. Les statistiques descriptives seront utilisées pour résumer les caractéristiques de base, les données démographiques, les informations de dosage et autres caractéristiques des sujets. Sauf indication contraire, les variables continues seront décrites par le nombre de cas, la moyenne, l'écart-type, le maximum, le minimum et la médiane ; les variables catégorielles seront décrites par le nombre de cas et les pourcentages.

Le nombre et le pourcentage de sujets présentant des événements indésirables émergents du traitement, des événements indésirables liés au médicament de l'étude et des événements indésirables graves seront résumés, et tous les événements indésirables seront listés.

Le critère d'évaluation principal est le TRO évalué par l'investigateur. La meilleure réponse globale (MRG) sera résumée. L'intervalle de confiance (IC) à 95 % pour le TRO sera calculé en utilisant la méthode de Clopper-Pearson. La survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) seront analysées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier (K-M), avec des estimations médianes et des IC à 95 % fournis, et les courbes K-M correspondantes seront tracées. Les statistiques descriptives pour le temps jusqu'à la réponse (TTR) seront également présentées.

Analyse finale L'analyse finale de l'étude sera réalisée après que tous les sujets auront présenté une progression radiographique de la maladie évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1 ou auront interrompu le traitement en raison d'une intolérance.

Calendrier de l'étude et évaluation Le calendrier de l'étude comprend une période de dépistage (Jour -28 à -1), suivie de cycles de traitement (chaque cycle de 14 jours). Pendant les 12 premières semaines de traitement, les évaluations tumorales sont réalisées toutes les 6 semaines ; après 12 semaines, toutes les 8 semaines ; et après 48 semaines, toutes les 12 semaines. Les visites d'étude ont lieu le Jour 1 de chaque cycle, avec des évaluations de sécurité supplémentaires le Jour 8 (± 3 jours) de chaque cycle. Un contrôle de sécurité post-dose de 7 jours est réalisé après le Cycle 1 et le Cycle 2. À la fin du traitement, une visite de fin de traitement est réalisée, suivie d'un suivi de sécurité à 30 et 60 jours après la dernière dose, puis d'un suivi de survie toutes les 12 semaines par la suite. Les procédures incluent les signes vitaux, l'examen physique, le score de performance ECOG, l'ECG, les tests de laboratoire (NFS, biochimie sanguine, analyse d'urine, coagulation, enzymes cardiaques), la surveillance des événements indésirables, l'enregistrement des médicaments concomitants et le suivi de l'état de survie.