Эффективность и безопасность SKB264 плюс анлотиниб при устойчивом к EGFR-TKI распространенном НМРЛ с метастазами в печень

Это исследование является проспективным, многоцентровым, однорукавным, клиническим испытанием фазы II для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии SKB264 и анлотиниба у пациентов с устойчивой к EGFR-TKI, метастатической в печень немелкоклеточной плоскоклеточной карциномой легкого (НМРКЛ).

Критерии включения

Для соответствия критериям включения в исследование участники должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Возраст ≥ 18 лет, мужчины и женщины;
2. Оценочный балл по шкале работоспособности ECOG 0-1;
3. Гистологически или цитологически подтвержденная немелкоклеточная карцинома легкого (НМРКЛ), которая является местно-распространенной (стадия IIIB/IIIC) или метастатической (стадия IV) и не подлежит радикальной хирургии и/или радикальной лучевой терапии (с или без сопутствующей химиотерапии) согласно системе стадирования TNM рака легкого IASLC 9-го издания.
4. По крайней мере одно измеримое целевое поражение в печени (согласно RECIST версии 1.1);
5. Ранее получал терапию EGFR-TKI по поводу местно-распространенной или метастатической НМРКЛ с неудачей лечения (рентгенологическое прогрессирование заболевания);
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

7. Адекватная функция органов и костного мозга (без получения переливания крови, рекомбинантного человеческого тромбопоэтина или терапии колониестимулирующими факторами в течение 2 недель до первой дозы), определяемая следующим образом:

   1. Общий анализ крови: абсолютное количество нейтрофилов (NEUT#) ≥ 1.5 × 10⁹/л; количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100 × 10⁹/л; гемоглобин ≥ 9 г/дл;
   2. Функция печени: аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2.5 × верхнего предела нормы (ВПН); общий билирубин (ОБ) ≤ 1.5 × ВПН;
   3. Функция почек: клиренс креатинина (Ccr) ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта, см. приложение);
   4. Функция сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по оценке эхокардиографии (ЭхоКГ) или многофазной сцинтиграфии (MUGA);
8. Женщины детородного потенциала и мужчины с партнершами детородного потенциала должны использовать медицински одобренный метод контрацепции (например, внутриматочная спираль, противозачаточные таблетки или презервативы) в период лечения в исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы;
9. Участники добровольно включаются в это исследование, подписывают форму информированного согласия, имеют хорошую приверженность и сотрудничают с последующими визитами.

Критерии исключения

Участники, которые соответствуют любому из следующих критериев, не будут включены в это исследование:

1. Гистологически или цитологически подтвержденное наличие компонентов мелкоклеточного рака легкого, нейроэндокринной карциномы или карциносаркомы;
2. Предыдущее лечение терапией, нацеленной на TROP2, и/или ингибиторами топоизомеразы I;
3. Имел другие злокачественные опухоли в течение последних 5 лет, за исключением излеченного рака шейки матки in situ, базальноклеточной карциномы кожи или плоскоклеточной карциномы кожи;
4. Известные или выявленные при скрининге симптоматические активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) или карциноматозный менингит (Примечание: ① Пациенты, которые получали лечение и имеют стабильное заболевание в течение ≥4 недель и прекратили прием системных кортикостероидов (в любой дозе) >3 дней, могут быть включены. ② Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг (т.е. без неврологических симптомов, без необходимости в кортикостероидах и без поражения >1.5 см) имеют право на участие, но требуют регулярной визуализации головного мозга как часть оценки очагов заболевания);
5. Известный анамнез аллергии на исследуемые препараты или их компоненты, анамнез иммунодефицита или анамнез трансплантации органов;
6. Анамнез (неинфекционного) интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или неинфекционного пневмонита, требующего лечения стероидами; текущее ИЗЛ или неинфекционный пневмонит; или подозрение на ИЗЛ или неинфекционный пневмонит, которое не может быть исключено при визуализации во время скрининга; клинически тяжелое нарушение функции легких из-за сопутствующих легочных заболеваний, включая, но не ограничиваясь любым основным заболеванием легких (например, тромбоэмболия легочной артерии в течение 3 месяцев до введения дозы, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, рестриктивная болезнь легких, плевральный выпот и т.д.) или любым аутоиммунным, соединительнотканным или воспалительным заболеванием, которое может затрагивать легкие (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т.д.), или предшествующая пульмонэктомия;
7. Активная инфекция, требующая системной терапии в течение 2 недель до первой дозы;
8. По мнению исследователя, наличие сопутствующих заболеваний, которые серьезно угрожают безопасности пациента или влияют на способность пациента завершить исследование, включая, но не ограничиваясь гипертонией, неконтролируемой медикаментозно, тяжелым диабетом, активной инфекцией и т.д.;
9. Возникновение артериальных/венозных тромботических событий, таких как цереброваскулярная авария (включая транзиторную ишемическую атаку, внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, в течение 12 недель до подписания формы информированного согласия;
10. Текущее активное кровотечение или центральный рак легкого с потенциалом массивного кровотечения; или анамнез нарушений свертываемости крови (например, болезнь Виллебранда или гемофилия); клинически значимое кровотечение в течение 6 месяцев до включения (например, макрогематурия, желудочно-кишечное кровотечение и кровохарканье); или прием терапевтических антикоагулянтов или аспирина в течение 14 дней до включения;
11. Крупное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или значительная травма в течение 28 дней до включения, или малое хирургическое вмешательство в течение 7 дней до включения;
12. Документированный тяжелый синдром сухого глаза, тяжелое заболевание мейбомиевых желез и/или блефарит, или анамнез заболевания роговицы, которое препятствует или задерживает заживление роговицы;
13. Любые другие состояния, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для участия в этом исследовании.

Вмешательство Пациенты будут получать комбинированную терапию SKB264 и анлотинибом до 2 лет или до прогрессирования заболевания, смерти, непереносимой токсичности, определения исследователем отсутствия дальнейшей пользы или отказа пациента от согласия.

1. SKB264 4 мг/кг внутривенно по циклу 14 дней, и рекомендуется принимать антигистаминные препараты H1/H2, ацетаминофен и дексаметазон перед инфузией в течение первых 4 инфузий для предотвращения побочных эффектов; схема может быть упрощена, начиная с 5-й инфузии.
2. Анлотиниб 10 мг перорально один раз в день в течение 14 последовательных дней, затем период отдыха 7 дней.

Сравнение отсутствует.

Исходы Первичной конечной точкой является оцененная исследователем частота объективного ответа (ЧОО) согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. Вторичные конечные точки включают оцененную исследователем частоту контроля заболевания (ЧКЗ), продолжительность ответа (ПО), время до ответа (ВДО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) согласно RECIST v1.1; общую выживаемость (ОВ); качество жизни; частоту и тяжесть нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), оцененных исследователем согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0; а также лабораторные тесты, ЭКГ, физикальное обследование и жизненно важные показатели.

Размер выборки Размер выборки был рассчитан с использованием оптимального дизайна Саймона в два этапа. На основе ретроспективных исследований и анализов реальной практики в общей популяции, частота объективного ответа (ЧОО) при спасительном лечении после прогрессирования на EGFR-TKI и платиносодержащей химиотерапии варьируется от 0% до 14.1%, с более высокой ЧОО 20%-30% во второй линии. Поскольку это исследование включает пациентов как второй, так и третьей линии, H₀ установлено на промежуточном значении. Ожидаемая ЧОО комбинации SKB264 с анлотинибом, как ожидается, увеличится с исторического контроля 20% до 45%, с односторонним альфа 0.05 и мощностью 80%. На основе оптимального дизайна Саймона в два этапа, рассчитанный размер выборки составляет N=22. Учитывая 20% уровень выбывания, ожидаемый размер выборки составляет 27.

Используя оптимальный дизайн Саймона в два этапа: На первом этапе будет включено 10 участников. Если ≤2 участника достигают частичного ответа (ЧО) или полного ответа (ПО), исследование будет прекращено. Если >2 участника достигают ЧО или ПО, исследование переходит на второй этап. На втором этапе будет включено дополнительно 12 участников, в общей сложности 22 субъекта. Если >7 из 22 субъектов достигают ЧО или ПО, исследование будет считаться успешным.

Статистический анализ Статистические анализы будут выполнены с использованием SAS версии 9.4 или выше. Описательная статистика будет использоваться для обобщения исходных характеристик, демографических данных, информации о дозировании и других особенностей субъектов. Если не указано иное, непрерывные переменные будут описываться количеством случаев, средним, стандартным отклонением, максимумом, минимумом и медианой; категориальные переменные будут описываться количеством случаев и процентами.

Количество и процент субъектов, испытывающих нежелательные явления, возникшие на фоне лечения, нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом, и серьезные нежелательные явления, будут суммированы, и все нежелательные явления будут перечислены.

Первичной конечной точкой является оцененная исследователем ЧОО. Наилучший общий ответ (НОО) будет суммирован. 95% доверительный интервал (ДИ) для ЧОО будет рассчитан с использованием метода Клоппера-Пирсона. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) будут проанализированы с использованием метода Каплана-Мейера (К-М), будут предоставлены медианные оценки и 95% ДИ, и будут построены соответствующие кривые К-М. Также будут представлены описательные статистики для времени до ответа (ВДО).

Окончательный анализ Окончательный анализ исследования будет проведен после того, как все субъекты испытают оцененное исследователем рентгенологическое прогрессирование заболевания согласно критериям RECIST 1.1 или прекратят лечение из-за непереносимости.

График исследования и оценка График исследования включает скрининговый период (День -28 до -1), за которым следуют циклы лечения (каждый цикл 14 дней). В течение первых 12 недель лечения оценка опухоли проводится каждые 6 недель; после 12 недель - каждые 8 недель; после 48 недель - каждые 12 недель. Визиты исследования происходят в День 1 каждого цикла, с дополнительными оценками безопасности в День 8 (±3 дня) каждого цикла. Проверка безопасности через 7 дней после дозы проводится после Цикла 1 и Цикла 2. По окончании лечения проводится визит окончания лечения, затем наблюдение за безопасностью через 30 и 60 дней после последней дозы, а затем наблюдение за выживаемостью каждые 12 недель после этого. Процедуры включают жизненно важные показатели, физикальное обследование, ECOG PS, ЭКГ, лабораторные тесты (ОАК, биохимия крови, анализ мочи, коагуляция, кардиальные ферменты), мониторинг нежелательных явлений, регистрацию сопутствующих лекарств и отслеживание статуса выживаемости.