AZD9550およびAZD6234の肝機能障害における影響を検討する第I相試験

選択基準

1. 同意時点で18〜85歳。

2. グループ：

   • 健康対照群：医学的に健康；病歴、診察、検査、バイタル、または12誘導心電図（治験医師の判断）に臨床的に有意な異常がない。
   • 肝機能障害群：慢性的（6か月以上）、安定した；文書化されたChild Pugh B（グループ2）またはC（グループ1）。
3. スクリーニング前2週間以上安定した併用療法（グループ1〜2）。
4. 2型糖尿病は、HbA1c <10%、かつ6か月以内に重篤な低血糖/高血糖または入院がない場合に許容。
5. 体重≧50 kg、BMI 18〜42 kg/m²。
6. 出生時に割り当てられた性別（男性/女性）；避妊法は各国の規制に従う。妊娠可能な女性：妊娠検査陰性、最終投与後54日までコンドーム＋非常に効果の高い避妊法1つ。男性：コンドーム使用、最終投与後54日まで精子提供しない。
7. 書面によるインフォームドコンセント；オプションの遺伝子検査には別途同意。

除外基準

健康対照群のみ：

1. 臨床的に有意な疾患、糖尿病；
2. 検査値 i) ALT/AST/ALP >1.5×ULN；ii) WBC/血小板 <LLN；iii) ヘモグロビン <11.0 g/dL（女性）または <12.0 g/dL（男性）；aPTTまたはPT/INR >1.2×ULN；iv) 総ビリルビン >1.5×ULN（またはギルバート症候群）；
3. 安静時バイタル異常 i) SBP >150または <90 mmHg, ii) DBP >95または <50 mmHg, iii) 脈拍≧100または≦45 bpm；
4. QTcF >450 msまたは臨床的に有意な心電図異常；
5. 重度のアレルギー/過敏症；
6. 30日以内の大手術；
7. 膵炎または膵酵素 >2×ULN；
8. トリグリセリド >500 mg/dL (5.6 mmol/L)；
9. カルシトニン >50 ng/L (50 pg/mL)；
10. 重度のビタミンD欠乏症 (<12 ng/mL, 30 nmol/L)；
11. 低補正またはイオン化カルシウム；

12. HIV陽性；HBV表面/コア抗体またはHCV抗体陽性；1年以内の薬物/アルコール乱用。

    肝機能障害群のみ：

13. 不安定な医学的/心理的状態または制御不能な全身性疾患；
14. eGFR <50 mL/min/1.73 m²（CKD EPI 2021）；
15. 安静時バイタル異常 i) SBP >160または <100 mmHg, ii) DBP >110または <65 mmHg, iii) 脈拍≧100または≦50 bpm；
16. 血小板 <35×10⁹/L；好中球 <1.2×10⁹/L；ヘモグロビン <85 g/L；HbA1c ≧10%;
17. 3か月以内の食道静脈瘤結紮術または6か月以内の消化管出血；
18. 穿刺排液とアルブミン補充を要する腹水（4週間間隔以上が必要）、穿刺排液から30日以内；
19. スクリーニング中の肝機能の変動/悪化；肝細胞癌；
20. 感染症/薬剤による急性肝疾患；非肝疾患による肝機能障害；
21. 胆汁閉塞または非実質性原因；肝性脳症グレード≧2；
22. 機能している臓器移植または2か月以内に予定；以前の門脈体循環シャント/TIPS；
23. QTcF >480 msまたは臨床的に有意な心電図異常；
24. 膵炎または膵酵素 >2×ULN；
25. トリグリセリド >500 mg/dL (5.6 mmol/L)；カルシトニン >50 ng/L (50 pg/mL)；重度のビタミンD欠乏症 (<12 ng/mL, 30 nmol/L)；イオン化カルシウム <LLN；
26. 10年以内の腫瘍性疾患（適切に治療された基底細胞癌/扁平上皮癌または子宮頸部上皮内癌を除く）；MEN2または甲状腺髄様癌（本人または一等親血縁者）；重要な胃排出異常；
27. HIV陽性；HBV表面/コア抗体またはHCV抗体陽性（フォローアップでHBV DNAまたはHCV RNA陰性の場合は含めることができる）；1年以内の薬物/アルコール乱用。

28. 試験治療前30日または5半減期（いずれか長い方）以内の新規化学物質への曝露；過去のAZD9550またはAZD6234への曝露；

    先行/併用療法：

    健康対照群：

29. 試験治療前7日以内（酵素誘導剤の場合は14日以内）または5半減期以内の処方薬/非処方薬/サプリメントの使用（干渉しないと判断された場合を除く）；現在の経口避妊薬またはエストロゲンHRT。

    肝機能障害群：

30. 禁止：減量薬（GLP-1を含む）、著しい体重増加を引き起こす薬剤（例：全身性グルココルチコイド、抗精神病薬）、糖尿病用GLP-1受容体作動薬、QT延長薬/消化管運動促進薬、避妊目的の経口避妊薬。制限：短期全身性グルココルチコイド（7日以内）、最低有効用量の5-HT₃制吐薬、非避妊適応の複合経口避妊薬。糖尿病が発症してインスリン/SU/GKP-1受容体作動薬が必要になった場合は試験中止。

    その他：

31. 本試験への過去の登録（スクリーニングされたが投与なしは許容）。薬物乱用および/またはアルコールスクリーニング陽性（肝機能障害群での処方薬を除く）；プロトコル基準に従った最近の血液製剤/献血；従業員または近親者；脆弱な集団；コンプライアンス困難とみなされる（治験医師の判断）。