Um estudo de fase I para investigar o efeito da deficiência hepática de AZD9550 e AZD6234

Critérios de Inclusão

1. Idade 18-85 anos no momento do consentimento.

2. Grupos:

   • Controlos saudáveis: Medicamente saudáveis; sem achados clínicos significativos na história, exame físico, análises, sinais vitais ou ECG de 12 derivações (de acordo com o investigador).
   • Compromisso hepático: Crónico (≥6 meses), estável; Child Pugh B documentado (Grupo 2) ou C (Grupo 1).
3. Regime concomitante estável ≥2 semanas antes da triagem (Grupos 1-2).
4. DM2 permitido se HbA1c <10% e sem hipo/hiperglicemia grave ou hospitalização nos últimos 6 meses.
5. Peso corporal ≥50 kg; IMC 18-42 kg/m².
6. Sexo atribuído à nascença (masculino/feminino); contracepção de acordo com os regulamentos locais. Mulheres com potencial para engravidar: testes de gravidez negativos e preservativos mais um método altamente eficaz até 54 dias após a última dose. Homens: uso de preservativo; sem doação de esperma até 54 dias após a última dose.
7. Consentimento informado por escrito; consentimento separado para genómica opcional.

Critérios de Exclusão

Apenas controlos saudáveis:

1. Qualquer doença clinicamente significativa; Diabetes;
2. valores laboratoriais i) ALT/AST/FA >1,5×LSN; ii) GB/plaquetas <LSN; iii) hemoglobina <11,0 g/dL (feminino) ou <12,0 g/dL (masculino); aPTT ou TP/INR >1,2×LSN; iv) bilirrubina total >1,5×LSN (ou Gilbert);
3. sinais vitais anormais em repouso i) PAS >150 ou <90 mmHg, ii) PAD >95 ou <50 mmHg, iii) pulso ≥100 ou ≤45 bpm;
4. QTcF >450 ms ou anomalias clinicamente significativas no ECG;
5. alergia/hipersensibilidade grave;
6. cirurgia major nos últimos 30 dias;
7. pancreatite ou enzimas pancreáticas >2×LSN;
8. triglicerídeos >500 mg/dL (5,6 mmol/L);
9. calcitonina >50 ng/L (50 pg/mL);
10. deficiência grave de vitamina D (<12 ng/mL, 30 nmol/L);
11. cálcio corrigido ou ionizado baixo;

12. HIV positivo; Anticorpos HBsAg/core ou VHC positivos; abuso de drogas/álcool no último ano.

    Apenas compromisso hepático:

13. Condições médicas/psicológicas instáveis ou doença sistémica não controlada;
14. TFGe <50 mL/min/1,73 m² (CKD EPI 2021);
15. Sinais vitais anormais em repouso i) PAS >160 ou <100 mmHg, ii) PAD >110 ou <65 mmHg, iii) pulso ≥100 ou ≤50 bpm;
16. plaquetas <35×10⁹/L; neutrófilos <1,2×10⁹/L; hemoglobina <85 g/L; HbA1c ≥10%;
17. bandagem esofágica nos últimos 3 meses ou hemorragia gastrointestinal nos últimos 6 meses;
18. ascite que requer paracentese e albumina em intervalos ≤4 semanas; paracentese nos últimos 30 dias;
19. função hepática flutuante/piora durante a triagem; carcinoma hepatocelular;
20. doença hepática aguda devido a infecção/fármaco; compromisso hepático devido a doença não hepática;
21. obstrução biliar ou causas não parenquimatosas; encefalopatia hepática Grau ≥2;
22. transplante de órgão funcional ou previsto nos próximos 2 meses; derivação porto-sistémica/TIPS prévia;
23. QTcF >480 ms ou anomalias clinicamente significativas no ECG;
24. pancreatite ou enzimas pancreáticas >2×LSN;
25. triglicerídeos >500 mg/dL (5,6 mmol/L); calcitonina >50 ng/L (50 pg/mL); deficiência grave de vitamina D (<12 ng/mL, 30 nmol/L); cálcio ionizado <LSN;
26. doença neoplásica nos últimos 10 anos (exceto BCC/SCC adequadamente tratados ou cervical in situ); MEN2 ou carcinoma medular da tiroide (pessoal ou familiar em 1.º grau); anomalia significativa de esvaziamento gástrico;
27. HIV positivo; Anticorpos HBsAg/core ou VHC positivos (podem ser incluídos se o ADN do VHB ou ARN do VHC for negativo no seguimento); abuso de drogas/álcool no último ano.

28. Exposição a uma nova entidade química nos últimos 30 dias ou 5 semividas (o que for maior) antes da intervenção; exposição prévia a AZD9550 ou AZD6234;

    Terapia prévia/concomitante:

    Controlos saudáveis:

29. uso de medicamentos sujeitos a receita/não sujeitos a receita/suplementos nos últimos 7 dias (ou 14 dias para indutores enzimáticos) ou 5 semividas antes da intervenção, a menos que considerado não interferente; contracetivos orais atuais ou TRH com estrogénio.

    Compromisso hepático:

30. proibidos - medicamentos para perda de peso (incluindo GLP-1), agentes que causam ganho de peso significativo (p. ex., glucocorticoides sistémicos, antipsicóticos), AR GLP-1 para diabetes, agentes prolongadores do QT/procinéticos, contracetivos orais para contracepção; restritos - glucocorticoides sistémicos de curta duração (≤7 dias), antieméticos 5HT-3 na dose eficaz mais baixa, contracetivos orais combinados para indicações não contracetivas. Se se desenvolver diabetes e necessitar de insulina/SU/AR GLP-1, descontinuar o estudo.

    Outros:

31. inscrição prévia neste estudo (triagem sem administração permitida). Rastreio positivo de drogas de abuso e/ou álcool (exceto medicamentos prescritos em compromisso hepático); produtos sanguíneos recentes/doação de acordo com limiares do protocolo; funcionários ou familiares próximos; populações vulneráveis; baixa probabilidade de cumprimento (avaliação do investigador).