Et fase I-studie til undersøgelse af effekten af nedsat leverfunktion af AZD9550 og AZD6234

Inklusionskriterier

1. Alder 18-85 år ved samtykke.

2. Grupper:

   • Raske kontroller: Medicinsk raske; ingen klinisk signifikante fund i anamnese, undersøgelse, laboratorieprøver, vitale værdier eller 12-aflednings EKG (ifølge investigator).
   • Nedsat leverfunktion: Kronisk (≥6 måneder), stabil; dokumenteret Child Pugh B (Gruppe 2) eller C (Gruppe 1).
3. Stabil samtidig medicinering ≥2 uger før screening (Gruppe 1-2).
4. T2DM tilladt, hvis HbA1c <10% og ingen svær hypo-/hyperglykæmi eller indlæggelse inden for 6 måneder.
5. Legemsvægt ≥50 kg; BMI 18-42 kg/m².
6. Køn tildelt ved fødslen (mand/kvinde); prævention i henhold til lokale regler.
   Kvinder i den fertile alder: negative graviditetstests og kondomer samt en yderst effektiv metode i 54 dage efter sidste dosis.
   Mænd: kondombrug; ingen sæddonation i 54 dage efter sidste dosis.
7. Skriftligt informeret samtykke; separat samtykke til valgfri genomisk forskning.

Eksklusionskriterier

Kun raske kontroller:

1. Enhver klinisk signifikant sygdom; diabetes;
2. laboratorieværdier i) ALT/AST/ALP >1,5×ULN; ii) WBC/trombocytter <LLN; iii) hæmoglobin <11,0 g/dL (kvinde) eller <12,0 g/dL (mand); aPTT eller PT/INR >1,2×ULN; iv) total bilirubin >1,5×ULN (eller Gilberts syndrom);
3. unormale hvile-vitale værdier i) SBP >150 eller <90 mmHg, ii) DBP >95 eller <50 mmHg, iii) puls ≥100 eller ≤45 bpm;
4. QTcF >450 ms eller klinisk signifikante EKG-abnormiteter;
5. svær allergi/overfølsomhed;
6. større operation inden for 30 dage;
7. pancreatitis eller pancreasenzymer >2×ULN;
8. triglycerider >500 mg/dL (5,6 mmol/L);
9. calcitonin >50 ng/L (50 pg/mL);
10. svær D-vitaminmangel (<12 ng/mL, 30 nmol/L);
11. lavt korrigeret eller ioniseret calcium;

12. HIV-positiv; HBV overflade-/kerneantistof eller HCV-antistof positiv; stof-/alkoholmisbrug inden for 1 år.

    Kun personer med nedsat leverfunktion:

13. Ustabile medicinske/psykologiske tilstande eller ukontrolleret systemisk sygdom;
14. eGFR <50 mL/min/1,73 m² (CKD EPI 2021);
15. Unormale hvile-vitale værdier i) SBP >160 eller <100 mmHg, ii) DBP >110 eller <65 mmHg, iii) puls ≥100 eller ≤50 bpm;
16. trombocytter <35×10⁹/L; neutrofile <1,2×10⁹/L; hæmoglobin <85 g/L; HbA1c ≥10%;
17. øsofagusbanding inden for 3 måneder eller GI-blødning inden for 6 måneder;
18. ascites, der kræver paracentese og albumin ≤4 ugers intervaller; paracentese inden for 30 dage;
19. fluktuerende/forværret leverfunktion under screening; hepatocellular karcinom;
20. akuit leversygdom på grund af infektion/medicin; leverfunktionsnedsættelse på grund af ikke-leversygdom;
21. galdeobstruktion eller ikke-parenkymale årsager; hepatisk encefalopati Grad ≥2;
22. fungerende organtransplantat eller forventet inden for 2 måneder; tidligere portosystemisk shunt/TIPS;
23. QTcF >480 ms eller klinisk signifikante EKG-abnormiteter;
24. pancreatitis eller pancreasenzymer >2×ULN;
25. triglycerider >500 mg/dL (5,6 mmol/L); calcitonin >50 ng/L (50 pg/mL); svær D-vitaminmangel (<12 ng/mL, 30 nmol/L); ioniseret calcium <LLN;
26. neoplastisk sygdom inden for 10 år (bortset fra tilstrækkeligt behandlet BCC/SCC eller in situ cervikal); MEN2 eller medullært thyreoideakarcinom (personligt eller i første grads slægtning); betydende gastrisk tømningsforstyrrelse;
27. HIV-positiv; HBV overflade-/kerneantistof eller HCV-antistof positiv (kan inkluderes, hvis HBV DNA eller HCV RNA negativ ved opfølgning); stof-/alkoholmisbrug inden for 1 år.

28. Eksponering for et nyt kemisk stof inden for 30 dage eller 5 halveringstider (det længste) før intervention; tidligere eksponering for AZD9550 eller AZD6234;

    Før- og samtidig behandling:

    Raske kontroller:

29. brug af receptpligtig/ikke-receptpligtig medicin/kosttilskud inden for 7 dage (eller 14 dage for enzyminducere) eller 5 halveringstider før intervention, medmindre det vurderes ikke-interfererende; nuværende orale præventionsmidler eller østrogen-HRT.

    Personer med nedsat leverfunktion:

30. forbudte-vægttabsmedicin (inklusive GLP-1), midler, der forårsager betydelig vægtøgning (fx systemiske glukokortikoider, antipsykotika), GLP-1-receptoragonister mod diabetes, QT-forlængende/prokinetiske midler, orale præventionsmidler til prævention; begrænset-kortvarige systemiske glukokortikoider (≤7 dage), 5-HT3-antiemetika ved laveste effektive dosis, kombinerede orale præventionsmidler til ikke-præventionsindikationer.
    Hvis der udvikles diabetes, der kræver insulin/SU/GLP-1-RA, ophører deltageren med undersøgelsen.

    Andet:

31. tidligere deltagelse i denne undersøgelse (screenet uden dosis tilladt).
    Positiv stoftest og/eller alkoholtest (undtagen ordineret medicin ved nedsat leverfunktion); nylige blodprodukter/donation i henhold til protokollens tærskler; ansatte eller nære familiemedlemmer; sårbare populationer; sandsynligvis ikke vil overholde protokollen (investigators vurdering).