Исследование I фазы для изучения влияния нарушения функции печени на AZD9550 и AZD6234

Критерии включения

1. Возраст 18-85 лет на момент получения согласия.

2. Группы:

   • Здоровые контроли: Медицински здоровы; отсутствие клинически значимых отклонений по данным анамнеза, осмотра, лабораторных анализов, показателей жизненно важных функций или ЭКГ в 12 отведениях (по мнению исследователя).
   • Печеночная недостаточность: Хроническая (≥6 мес), стабильная; документированный класс B (Группа 2) или C (Группа 1) по Чайлд-Пью.
3. Стабильная сопутствующая терапия ≥2 недель до скрининга (Группы 1-2).
4. СД2 допускается, если HbA1c <10% и нет тяжелой гипо-/гипергликемии или госпитализаций в течение 6 месяцев.
5. Масса тела ≥50 кг; ИМТ 18-42 кг/м².
6. Пол, присвоенный при рождении (мужской/женский); контрацепция согласно местным нормативным требованиям. Женщины детородного потенциала: отрицательные тесты на беременность и использование презервативов в сочетании с одним высокоэффективным методом контрацепции в течение 54 дней после последней дозы. Мужчины: использование презервативов; отсутствие донорства спермы в течение 54 дней после последней дозы.
7. Письменное информированное согласие; отдельное согласие на необязательную геномику.

Критерии исключения

Только здоровые контроли:

1. Любое клинически значимое заболевание; сахарный диабет;
2. лабораторные показатели: i) АЛТ/АСТ/ЩФ >1,5×ВГН; ii) лейкоциты/тромбоциты <НГН; iii) гемоглобин <11,0 г/дл (женщины) или <12,0 г/дл (мужчины); АЧТВ или ПВ/МНО >1,2×ВГН; iv) общий билирубин >1,5×ВГН (или синдром Жильбера);
3. отклонения показателей жизненно важных функций в покое: i) САД >150 или <90 мм рт. ст., ii) ДАД >95 или <50 мм рт. ст., iii) пульс ≥100 или ≤45 уд/мин;
4. QTcF >450 мс или клинически значимые отклонения на ЭКГ;
5. тяжелая аллергия/гиперчувствительность;
6. большое хирургическое вмешательство в течение 30 дней;
7. панкреатит или уровень панкреатических ферментов >2×ВГН;
8. триглицериды >500 мг/дл (5,6 ммоль/л);
9. кальцитонин >50 нг/л (50 пг/мл);
10. тяжелый дефицит витамина D (<12 нг/мл, 30 нмоль/л);
11. низкий уровень скорректированного или ионизированного кальция;

12. ВИЧ-положительный; положительные антитела к HBsAg/ядру HBV или антитела к ВГС; злоупотребление наркотиками/алкоголем в течение 1 года.

    Только пациенты с печеночной недостаточностью:

13. Нестабильные медицинские/психологические состояния или неконтролируемое системное заболевание;
14. рСКФ <50 мл/мин/1,73 м² (CKD EPI 2021);
15. Отклонения показателей жизненно важных функций в покое: i) САД >160 или <100 мм рт. ст., ii) ДАД >110 или <65 мм рт. ст., iii) пульс ≥100 или ≤50 уд/мин;
16. тромбоциты <35×10⁹/л; нейтрофилы <1,2×10⁹/л; гемоглобин <85 г/л; HbA1c ≥10%;
17. бандажирование пищевода в течение 3 месяцев или желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев;
18. асцит, требующий парацентеза и альбумина с интервалом ≤4 недель; парацентез в течение 30 дней;
19. колеблющаяся/ухудшающаяся функция печени в период скрининга; гепатоцеллюлярная карцинома;
20. острое заболевание печени вследствие инфекции/лекарств; печеночная недостаточность, обусловленная заболеванием, не связанным с печенью;
21. билиарная обструкция или непаренхиматозные причины; печеночная энцефалопатия ≥2 степени;
22. функционирующая трансплантация органа или ожидаемая в течение 2 месяцев; предшествующий портосистемный шунт/TIPS;
23. QTcF >480 мс или клинически значимые отклонения на ЭКГ;
24. панкреатит или уровень панкреатических ферментов >2×ВГН;
25. триглицериды >500 мг/дл (5,6 ммоль/л); кальцитонин >50 нг/л (50 пг/мл); тяжелый дефицит витамина D (<12 нг/мл, 30 нмоль/л); ионизированный кальций <НГН;
26. неопластическое заболевание в течение 10 лет (за исключением адекватно леченного БКР/ПКР или цервикального рака in situ); СМЭН2 или медуллярный рак щитовидной железы (личный анамнез или у родственников первой степени); значительное ухудшение опорожнения желудка;
27. ВИЧ-положительный; положительные антитела к HBsAg/ядру HBV или антитела к ВГС (могут быть включены, если ДНК HBV или РНК ВГС отрицательны при последующем наблюдении); злоупотребление наркотиками/алкоголем в течение 1 года.

28. Воздействие нового химического соединения в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до начала вмешательства; предшествующее воздействие AZD9550 или AZD6234;

    Предшествующая/сопутствующая терапия:

    Здоровые контроли:

29. использование рецептурных/безрецептурных препаратов/БАДов в течение 7 дней (или 14 дней для индукторов ферментов) или 5 периодов полувыведения до начала вмешательства, если не признано, что они не влияют; текущие пероральные контрацептивы или эстрогенсодержащая ЗГТ.

    Пациенты с печеночной недостаточностью:

30. запрещенные: препараты для снижения веса (включая аГПП-1), средства, вызывающие значительную прибавку веса (например, системные глюкокортикоиды, антипсихотики), аГПП-1RAs для лечения диабета, препараты, удлиняющие интервал QT/прокинетики, пероральные контрацептивы для контрацепции; ограничено: короткие курсы системных глюкокортикоидов (≤7 дней), противорвотные 5НТ₃ в минимальной эффективной дозе, комбинированные пероральные контрацептивы по неконтрацептивным показаниям. Если развивается диабет и требуется применение инсулина/ПСМ/аГПП-1, пациент выбывает из исследования.

    Прочее:

31. предыдущее включение в это исследование (скрининг без дозирования разрешен). Положительный скрининг на наркотики и/или алкоголь (за исключением назначенных препаратов при печеночной недостаточности); недавнее переливание крови/сдача компонентов крови в соответствии с пороговыми значениями протокола; сотрудники или близкие родственники; уязвимые группы населения; маловероятность соблюдения (по мнению исследователя).