Badanie I fazy oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na AZD9550 i AZD6234

Kryteria włączenia

1. Wiek 18-85 lat w momencie wyrażenia zgody.

2. Grupy:

   • Zdrowi kontroli: Medycznie zdrowi; brak klinicznie istotnych wyników w wywiadzie, badaniu, badaniach laboratoryjnych, parametrach życiowych lub 12-odprowadzeniowym EKG (wg badacza).
   • Niewydolność wątroby: Przewlekła (≥6 miesięcy), stabilna; udokumentowana klasa B (grupa 2) lub C (grupa 1) wg Child-Pugh.
3. Stabilny schemat leczenia ≥2 tygodnie przed badaniem przesiewowym (grupy 1-2).
4. Dopuszczalna cukrzyca typu 2, jeśli HbA1c <10% i brak ciężkiej hipo/hiperglikemii lub hospitalizacji w ciągu 6 miesięcy.
5. Masa ciała ≥50 kg; BMI 18-42 kg/m².
6. Płeć przypisana przy urodzeniu (mężczyzna/kobieta); antykoncepcja zgodnie z lokalnymi przepisami. Kobiety w wieku rozrodczym: ujemne testy ciążowe oraz prezerwatywy plus jedna wysoce skuteczna metoda przez 54 dni po ostatniej dawce. Mężczyźni: stosowanie prezerwatyw; brak oddawania nasienia przez 54 dni po ostatniej dawce.
7. Świadoma zgoda na piśmie; oddzielna zgoda na opcjonalne badania genomowe.

Kryteria wykluczenia

Tylko zdrowi kontroli:

1. Każda klinicznie istotna choroba; Cukrzyca;
2. wartości laboratoryjne i) ALT/AST/ALP >1,5×GGN; ii) WBC/płytki <DGN; iii) hemoglobina <11,0 g/dL (kobiety) lub <12,0 g/dL (mężczyźni); aPTT lub PT/INR >1,2×GGN; iv) bilirubina całkowita >1,5×GGN (lub zespół Gilberta);
3. Nieprawidłowe spoczynkowe parametry życiowe: i) SBP >150 lub <90 mmHg, ii) DBP >95 lub <50 mmHg, iii) tętno ≥100 lub ≤45 uderzeń/min;
4. QTcF >450 ms lub klinicznie istotne nieprawidłowości w EKG;
5. Ciężka alergia/nadwrażliwość;
6. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 30 dni;
7. Zapalenie trzustki lub enzymy trzustkowe >2×GGN;
8. Triglicerydy >500 mg/dL (5,6 mmol/L);
9. Kalcetonina >50 ng/L (50 pg/mL);
10. Ciężki niedobór witaminy D (<12 ng/mL, 30 nmol/L);
11. Niskie stężenie wapnia skorygowanego lub zjonizowanego;

12. HIV dodatni; przeciwciała anty-HBV rdzeniowe/powierzchniowe lub przeciwciała anty-HCV dodatnie; nadużywanie narkotyków/alkoholu w ciągu 1 roku.

    Tylko z niewydolnością wątroby:

13. Niestabilne schorzenia medyczne/psychologiczne lub niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa;
14. eGFR <50 mL/min/1,73 m² (CKD EPI 2021);
15. Nieprawidłowe spoczynkowe parametry życiowe: i) SBP >160 lub <100 mmHg, ii) DBP >110 lub <65 mmHg, iii) tętno ≥100 lub ≤50 uderzeń/min;
16. Płytki krwi <35×10⁹/L; neutrofile <1,2×10⁹/L; hemoglobina <85 g/L; HbA1c ≥10%;
17. Obandowanie przełyku w ciągu 3 miesięcy lub krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy;
18. Wodobrzusze wymagające paracentezy i albuminy w odstępach ≤4 tygodnie; paracenteza w ciągu 30 dni;
19. Zmienna/pogarszająca się czynność wątroby podczas badań przesiewowych; rak wątrobowokomórkowy;
20. Ostra choroba wątroby spowodowana zakażeniem/lekami; niewydolność wątroby spowodowana chorobą niewątrobową;
21. Niedrożność dróg żółciowych lub przyczyny pozamiąższowe; encefalopatia wątrobowa stopnia ≥2;
22. Funkcjonujący przeszczep narządu lub przewidywany w ciągu 2 miesięcy; wcześniejsze zespolenie wrotno-systemowe/TIPS;
23. QTcF >480 ms lub klinicznie istotne nieprawidłowości w EKG;
24. Zapalenie trzustki lub enzymy trzustkowe >2×GGN;
25. Triglicerydy >500 mg/dL (5,6 mmol/L); kalcytonina >50 ng/L (50 pg/mL); ciężki niedobór witaminy D (<12 ng/mL, 30 nmol/L); wapń zjonizowany <DGN;
26. Choroba nowotworowa w ciągu 10 lat (z wyjątkiem odpowiednio leczonego BCC/SCC lub raka in situ szyjki macicy); MEN2 lub rdzeniasty rak tarczycy (osobiście lub u krewnego pierwszego stopnia); znaczne zaburzenia opróżniania żołądka;
27. HIV dodatni; przeciwciała anty-HBV rdzeniowe/powierzchniowe lub anty-HCV dodatnie (można włączyć, jeśli w kontroli DNA HBV lub RNA HCV jest ujemne); nadużywanie narkotyków/alkoholu w ciągu 1 roku.

28. Ekspozycja na nowy związek chemiczny w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności, który jest dłuższy) przed interwencją; wcześniejsza ekspozycja na AZD9550 lub AZD6234;

    Terapia wcześniejsza/jednoczesna:

    Zdrowi kontroli:

29. stosowanie leków na receptę/bez recepty/suplementów w ciągu 7 dni (lub 14 dni dla induktorów enzymatycznych) lub 5 okresów półtrwania przed interwencją, chyba że uznano je za niezakłócające; obecne doustne środki antykoncepcyjne lub estrogenowa hormonalna terapia zastępcza.

    Z niewydolnością wątroby:

30. zabronione leki odchudzające (w tym analogi GLP-1), leki powodujące znaczący przyrost masy ciała (np. ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy, leki przeciwpsychotyczne), analogi GLP-1 RA w cukrzycy, wydłużające odstęp QT/leki prokinetyczne, doustne środki antykoncepcyjne w celu antykoncepcji; ograniczone krótkie ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy (≤7 dni), leki przeciwwymiotne z grupy antagonistów 5-HT3 w najmniejszej skutecznej dawce, złożone doustne środki antykoncepcyjne we wskazaniach nieantykoncepcyjnych. W przypadku rozwoju cukrzycy wymagającej insuliny/pochodnych sulfonylomocznika/ analogów GLP-1, należy przerwać udział w badaniu.

    Inne:

31. wcześniejszy udział w tym badaniu (dopuszczalne badanie przesiewowe bez podania dawki). Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków i/lub alkoholu (z wyjątkiem leków przepisanych w niewydolności wątroby); ostatnie produkty krwiopochodne/donacje zgodnie z progami protokołu; pracownicy lub bliscy krewni; populacje wrażliwe; mało prawdopodobne przestrzeganie zaleceń (ocena badacza).