Uno studio di fase I per investigare l'effetto della compromissione epatica su AZD9550 e AZD6234

Criteri di Inclusione

1. Età 18-85 anni al momento del consenso.

2. Gruppi:

   • Controlli sani: Medicalmente sani; nessun reperto clinicamente significativo all'anamnesi, esame obiettivo, esami di laboratorio, parametri vitali o ECG a 12 derivazioni (secondo lo sperimentatore).
   • Compromissione epatica: Cronica (≥6 mesi), stabile; Child Pugh B documentato (Gruppo 2) o C (Gruppo 1).
3. Regime concomitante stabile da ≥2 settimane prima dello screening (Gruppi 1-2).
4. T2DM consentito se HbA1c <10% e nessuna ipoglicemia/iperglicemia grave o ricovero negli ultimi 6 mesi.
5. Peso corporeo ≥50 kg; BMI 18-42 kg/m².
6. Sesso alla nascita (maschio/femmina); contraccezione secondo le normative locali.
   Femmine in età fertile: test di gravidanza negativi e uso di preservativo più un metodo altamente efficace fino a 54 giorni dopo l'ultima dose.
   Maschi: uso del preservativo; non donare sperma fino a 54 giorni dopo l'ultima dose.
7. Consenso informato scritto; consenso separato per la genomica opzionale.

Criteri di Esclusione

Solo controlli sani:

1. Qualsiasi malattia clinicamente significativa; Diabete;
2. Valori di laboratorio: i) ALT/AST/ALP >1,5×ULN; ii) GB/piastrine <LLN; iii) emoglobina <11,0 g/dL (femmina) o <12,0 g/dL (maschio); aPTT o PT/INR >1,2×ULN; iv) bilirubina totale >1,5×ULN (o Gilbert);
3. Parametri vitali a riposo anormali: i) PAS >150 o <90 mmHg, ii) PAD >95 o <50 mmHg, iii) polso ≥100 o ≤45 bpm;
4. QTcF >450 ms o anomalie ECG clinicamente significative;
5. Allergia/ipersensibilità grave;
6. Intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni;
7. Pancreatite o enzimi pancreatici >2×ULN;
8. Trigliceridi >500 mg/dL (5,6 mmol/L);
9. Calcitonina >50 ng/L (50 pg/mL);
10. Carenza grave di vitamina D (<12 ng/mL, 30 nmol/L);
11. Calcio corretto o ionizzato basso;

12. HIV positivo; anticorpi anti-HBV di superficie/core o anticorpi anti-HCV positivi; abuso di droghe/alcol entro 1 anno.

    Solo compromissione epatica:

13. Condizioni mediche/psicologiche instabili o malattia sistemica non controllata;
14. eGFR <50 mL/min/1,73 m² (CKD EPI 2021);
15. Parametri vitali a riposo anormali: i) PAS >160 o <100 mmHg, ii) PAD >110 o <65 mmHg, iii) polso ≥100 o ≤50 bpm;
16. Piastrine <35×10⁹/L; neutrofili <1,2×10⁹/L; emoglobina <85 g/L; HbA1c ≥10%;
17. Lega di varici esofagee entro 3 mesi o sanguinamento GI entro 6 mesi;
18. Ascite che richiede paracentesi e albumina a intervalli ≤4 settimane; paracentesi entro 30 giorni;
19. Funzione epatica fluttuante/peggiorativa durante lo screening; carcinoma epatocellulare;
20. Malattia epatica acuta dovuta a infezione/farmaco; compromissione epatica dovuta a malattia non epatica;
21. Ostruzione biliare o cause non parenchimose; encefalopatia epatica Grado ≥2;
22. Trapianto d'organo funzionante o previsto entro 2 mesi; shunt porto-sistemico/TIPS precedente;
23. QTcF >480 ms o anomalie ECG clinicamente significative;
24. Pancreatite o enzimi pancreatici >2×ULN;
25. Trigliceridi >500 mg/dL (5,6 mmol/L); calcitonina >50 ng/L (50 pg/mL); carenza grave di vitamina D (<12 ng/mL, 30 nmol/L); calcio ionizzato <LLN;
26. Malattia neoplastica entro 10 anni (eccetto BCC/SCC adeguatamente trattati o carcinoma cervicale in situ); MEN2 o carcinoma midollare della tiroide (personale o parente di primo grado); anomalia significativa dello svuotamento gastrico;
27. HIV positivo; anticorpi anti-HBV di superficie/core o anticorpi anti-HCV positivi (possono essere inclusi se HBV DNA o HCV RNA negativi al follow-up); abuso di droghe/alcol entro 1 anno.

28. Esposizione a una nuova entità chimica entro 30 giorni o 5 emivite (quale più lunga) prima dell'intervento; precedente esposizione a AZD9550 o AZD6234;

    Terapia precedente/concomitante:

    Controlli sani:

29. Uso di farmaci con/senza prescrizione/integratori entro 7 giorni (o 14 giorni per induttori enzimatici) o 5 emivite prima dell'intervento, a meno che non siano giudicati non interferenti; contraccettivi orali attuali o TOS a base di estrogeni.

    Compromissione epatica:

30. Vietati: farmaci dimagranti (inclusi GLP-1), agenti che causano aumento di peso significativo (es. glucocorticoidi sistemici, antipsicotici), agonisti del recettore GLP-1 per diabete, agenti che prolungano QT/procinetici, contraccettivi orali per contraccezione.
    Limitati: glucocorticoidi sistemici a breve termine (≤7 giorni), antiemetici 5HT-3 alla dose minima efficace, contraccettivi orali combinati per indicazioni non contraccettive.
    Se si sviluppa diabete e necessita di insulina/SU/agonisti del recettore GLP-1, interrompere lo studio.

    Altro:

31. Precedente arruolamento in questo studio (screening senza dosaggio consentito).
    Test positivo per droghe d'abuso e/o alcol (eccetto farmaci prescritti in caso di compromissione epatica); recente emotrasfusione/donazione secondo le soglie del protocollo; dipendenti o parenti stretti; popolazioni vulnerabili; improbabile conformità (giudizio dello sperimentatore).