Phase I -tutkimus heikentyneen maksan toiminnan vaikutuksesta AZD9550- ja AZD6234-lääkkeisiin

Sisäänottokriteerit

1. Ikä 18–85 vuotta suostumushetkellä.

2. Ryhmät:

   • Terveet kontrollit: Lääketieteellisesti terveet; ei kliinisesti merkitseviä löydöksiä historiassa, tutkimuksessa, laboratorioarvoissa, vitaalimerkeissä tai 12-kytkentäisessä EKG:ssä (tutkijan arvion mukaan).
   • Maksavajaatoiminta: Krooninen (≥6 kuukautta) ja stabiili; dokumentoitu Child Pugh B (ryhmä 2) tai C (ryhmä 1).
3. Stabiili samanaikainen lääkitys ≥2 viikkoa ennen seulontaa (ryhmät 1–2).
4. T2DM sallittu, jos HbA1c <10% eikä vaikeaa hypo-/hyperglykemiaa tai sairaalahoitoa viimeisen 6 kuukauden aikana.
5. Paino ≥50 kg; BMI 18–42 kg/m².
6. Syntymässä määritetty sukupuoli (mies/nainen); ehkäisy paikallisten säännösten mukaisesti. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: negatiiviset raskaustestit ja kondomi yhden erittäin tehokkaan menetelmän lisäksi 54 päivään asti viimeisen annoksen jälkeen. Miehet: kondomin käyttö; ei siittiönluovutusta 54 päivään asti viimeisen annoksen jälkeen.
7. Kirjallinen tietoinen suostumus; erillinen suostumus valinnaiselle genomiikalle.

Poissulkukriteerit

Vain terveet kontrollit:

1. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä sairaus; diabetes;
2. laboratorioarvot: i) ALT/AST/ALP >1,5×ULN; ii) WBC/verihiutaleet <LLN; iii) hemoglobiini <11,0 g/dL (naiset) tai <12,0 g/dL (miehet); aPTT tai PT/INR >1,2×ULN; iv) kokonaisbilirubiini >1,5×ULN (tai Gilbertin oireyhtymä);
3. epänormaalit lepovitaalimerkit: i) SBP >150 tai <90 mmHg, ii) DBP >95 tai <50 mmHg, iii) pulssi ≥100 tai ≤45 bpm;
4. QTcF >450 ms tai kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia;
5. vaikea allergia/yliherkkyys;
6. suuri leikkaus 30 päivän sisällä;
7. haimatulehdus tai haimaentsyymit >2×ULN;
8. triglyseridit >500 mg/dL (5,6 mmol/L);
9. kalsitoniini >50 ng/L (50 pg/mL);
10. vaikea D-vitamiinin puutos (<12 ng/mL, 30 nmol/L);
11. matala korjattu tai ionisoitu kalsium;

12. HIV-positiivinen; HBV-pinta-/ydinvasta-aine tai HCV-vasta-aine positiivinen; huume-/alkoholiriippuvuus viimeisen 1 vuoden aikana.

    Vain maksavajaatoimintaa sairastavat:

13. Epästabiilit lääketieteelliset/psykologiset tilat tai hallitsematon systeeminen sairaus;
14. eGFR <50 mL/min/1,73 m² (CKD-EPI 2021);
15. Epänormaalit lepovitaalimerkit: i) SBP >160 tai <100 mmHg, ii) DBP >110 tai <65 mmHg, iii) pulssi ≥100 tai ≤50 bpm;
16. verihiutaleet <35×10⁹/L; neutrofiilit <1,2×10⁹/L; hemoglobiini <85 g/L; HbA1c ≥10%;
17. ruokatorven sidonta 3 kuukauden sisällä tai maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä;
18. askites, joka vaatii punktiota ja albumiinia ≤4 viikon välein; punktio 30 päivän sisällä;
19. vaihteleva/heikkeneva maksan toiminta seulonnan aikana; maksasolusyöpä;
20. akuutti maksasairaus infektion/lääkkeen vuoksi; maksavajaatoiminta, joka johtuu muusta kuin maksasairaudesta;
21. sapiteiden tukos tai ei-parenkymaaliset syyt; maksaenkefalopatia ≥2. aste;
22. toimiva elinsiirre tai odotettavissa 2 kuukauden sisällä; aiempi portosysteeminen ohitus/TIPS;
23. QTcF >480 ms tai kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia;
24. haimatulehdus tai haimaentsyymit >2×ULN;
25. triglyseridit >500 mg/dL (5,6 mmol/L); kalsitoniini >50 ng/L (50 pg/mL); vaikea D-vitamiinin puutos (<12 ng/mL, 30 nmol/L); ionisoitu kalsium <LLN;
26. neoplastinen sairaus 10 vuoden sisällä (paitsi asianmukaisesti hoidettu perussolu-/tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan in situ); MEN2 tai medullaarinen kilpirauhasen karsinooma (henkilökohtainen tai ensiasteen sukulainen); merkittävä mahalaukun tyhjenemishäiriö;
27. HIV-positiivinen; HBV-pinta-/ydinvasta-aine tai HCV-vasta-aine positiivinen (voidaan ottaa mukaan, jos HBV-DNA tai HCV-RNA on negatiivinen seurannassa); huume-/alkoholiriippuvuus viimeisen 1 vuoden aikana.

28. Altistuminen uudelle lääkeaineelle 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on pidempi) sisällä ennen interventiota; aiempi altistuminen AZD9550:lle tai AZD6234:lle;

    Aiempi/samanaikainen hoito:

    Terveet kontrollit:

29. resepti-/itsehoitolääkkeiden tai lisäravinteiden käyttö 7 päivän (tai 14 päivää entsyymi-indusoijilla) tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen interventiota, ellei arvella etteivät ne häiritse; nykyinen suun kautta otettava ehkäisyvalmiste tai estrogeeni-HRT.

    Maksavajaatoimintaa sairastavat:

30. kielletyt—painonlääkkeet (mukaan lukien GLP-1-valmisteet), aineet, jotka aiheuttavat merkittävää painonnousua (esim. systeemiset glukokortikoidit, antipsykootit), GLP-1-reseptoriagonistit diabeteksen hoitoon, QT-aikaa pidentävät/prokineettiset aineet, suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ehkäisytarkoituksessa; rajoitetut—lyhytaikaiset systeemiset glukokortikoidit (≤7 päivää), 5HT3-anteeemit pienimmällä tehokkaalla annoksella, yhdistelmäehkäisyvalmisteet muista kuin ehkäisytarkoituksista. Jos diabetes kehittyy ja vaatii insuliinia/SU-lääkettä/GLP-1-reseptoriagonistia, keskeytä tutkimus.

    Muut:

31. aikaisempi osallistuminen tähän tutkimukseen (seulottu ilman annostelua sallittu). Positiivinen huume- ja/tai alkoholiseula (paitsi määrätyt lääkkeet maksavajaatoiminnassa); äskettäinen verituote/luovutus protokollan raja-arvojen mukaisesti; työntekijät tai lähisukulaiset; haavoittuvat väestöt; epätodennäköinen noudattaminen (tutkijan arvio).