Une étude de phase I pour étudier l'effet de l'insuffisance hépatique sur l'AZD9550 et l'AZD6234

Critères d'Inclusion

1. Âge entre 18 et 85 ans au moment du consentement.

2. Groupes :

   • Contrôles sains : Médicalement sains ; aucun résultat cliniquement significatif dans les antécédents, l'examen, les bilans, les constantes vitales ou l'ECG 12 dérivations (selon l'investigateur).
   • Insuffisance hépatique : Chronique (≥6 mois), stable ; Child Pugh B documenté (Groupe 2) ou C (Groupe 1).
3. Régime concomitant stable ≥2 semaines avant le dépistage (Groupes 1-2).
4. DT2 autorisé si HbA1c <10% et absence d'hypo/hyperglycémie sévère ou d'hospitalisation dans les 6 mois.
5. Poids corporel ≥50 kg ; IMC 18-42 kg/m².
6. Sexe attribué à la naissance (homme/femme) ; contraception selon les réglementations locales. Femmes en âge de procréer : tests de grossesse négatifs et préservatifs plus une méthode hautement efficace jusqu'à 54 jours après la dernière dose. Hommes : utilisation de préservatifs ; pas de don de sperme jusqu'à 54 jours après la dernière dose.
7. Consentement éclairé écrit ; consentement séparé pour la génomique facultative.

Critères d'Exclusion Uniquement pour les contrôles sains :

1. Toute maladie cliniquement significative ; diabète ;
2. valeurs de laboratoire i) ALT/AST/PAL >1,5 × LSN ; ii) GB/plaquettes <LLN ; iii) hémoglobine <11,0 g/dL (femme) ou <12,0 g/dL (homme) ; aPTT ou TP/INR >1,2 × LSN ; iv) bilirubine totale >1,5 × LSN (ou Gilbert) ;
3. constant vitales de repos anormales i) PAS >150 ou <90 mmHg, ii) PAD >95 ou <50 mmHg, iii) pouls ≥100 ou ≤45 bpm ;
4. QTcF >450 ms ou anomalies ECG cliniquement significatives ;
5. allergie/hypersensibilité sévère ;
6. chirurgie majeure dans les 30 jours ;
7. pancréatite ou enzymes pancréatiques >2 × LSN ;
8. triglycérides >500 mg/dL (5,6 mmol/L) ;
9. calcitonine >50 ng/L (50 pg/mL) ;
10. carence sévère en vitamine D (<12 ng/mL, 30 nmol/L) ;
11. calcium corrigé ou ionisé bas ;

12. VIH positif ; Ac anti VHB surface/core ou Ac VHC positif ; abus de drogues/alcool dans l'année.

    Uniquement pour les insuffisants hépatiques :

13. Conditions médicales/psychologiques instables ou maladie systémique non contrôlée ;
14. DFGe <50 mL/min/1,73 m² (CKD EPI 2021) ;
15. Constantes vitales de repos anormales i) PAS >160 ou <100 mmHg, ii) PAD >110 ou <65 mmHg, iii) pouls ≥100 ou ≤50 bpm ;
16. plaquettes <35 × 10⁹/L ; neutrophiles <1,2 × 10⁹/L ; hémoglobine <85 g/L ; HbA1c ≥10% ;
17. ligature œsophagienne dans les 3 mois ou saignement gastro-intestinal dans les 6 mois ;
18. ascite nécessitant paracentèse et albumine à des intervalles ≤4 semaines ; paracentèse dans les 30 jours ;
19. fonction hépatique fluctuante/aggravante pendant le dépistage ; carcinome hépatocellulaire ;
20. maladie hépatique aiguë due à une infection/médicament ; insuffisance hépatique due à une maladie non hépatique ;
21. obstruction biliaire ou causes non parenchymateuses ; encéphalopathie hépatique Grade ≥2 ;
22. transplantation d'organe fonctionnel ou prévue dans les 2 mois ; antécédent de shunt porto systémique/TIPS ;
23. QTcF >480 ms ou anomalies ECG cliniquement significatives ;
24. pancréatite ou enzymes pancréatiques >2 × LSN ;
25. triglycérides >500 mg/dL (5,6 mmol/L) ; calcitonine >50 ng/L (50 pg/mL) ; carence sévère en vitamine D (<12 ng/mL, 30 nmol/L) ; calcium ionisé <LLN ;
26. maladie néoplasique dans les 10 ans (sauf BCC/SCC ou cancer in situ du col utérin correctement traités) ; NEM2 ou carcinome médullaire de la thyroïde (personnel ou parent au premier degré) ; anomalie significative de la vidange gastrique ;
27. VIH positif ; Ac anti VHB surface/core ou Ac VHC positif (peut être inclus si ADN VHB ou ARN VHC négatif lors du suivi) ; abus de drogues/alcool dans l'année.

28. Exposition à une nouvelle entité chimique dans les 30 jours ou 5 demi vies (la plus longue) avant l'intervention ; exposition antérieure à AZD9550 ou AZD6234 ;

    Thérapie antérieure/concomitante :

    Contrôles sains :

29. utilisation de médicaments sur ordonnance/sans ordonnance/compléments dans les 7 jours (ou 14 jours pour les inducteurs enzymatiques) ou 5 demi vies avant l'intervention, sauf jugé non interférant ; contraceptifs oraux ou THS œstrogénique en cours.

    Insuffisants hépatiques :

30. interdits : médicaments amaigrissants (y compris GLP1), agents provoquant une prise de poids significative (p. ex., glucocorticoïdes systémiques, antipsychotiques), AR GLP1 pour le diabète, agents allongeant QT/prokinétiques, contraceptifs oraux pour la contraception ; restreints : glucocorticoïdes systémiques courts (≤7 jours), antiémétiques 5HT3 à la dose minimale efficace, contraceptifs oraux combinés pour indications non contraceptives. Si un diabète se développe et nécessite insuline/SU/AR GLP1, arrêter l'étude.

    Autres :

31. inscription antérieure dans cette étude (dépistage sans dosage autorisé). Dépistage positif de drogues d'abus et/ou alcool (sauf médicaments prescrits chez les insuffisants hépatiques) ; produits sanguins récents/don selon les seuils du protocole ; employés ou proches parents ; populations vulnérables ; peu susceptible de se conformer (avis de l'investigateur).