Een fase I-onderzoek naar het effect van leverfunctiestoornis op AZD9550 en AZD6234

Inclusiecriteria

1. Leeftijd 18-85 jaar bij toestemming.

2. Groepen:

   • Gezonde controles: Medisch gezond; geen klinisch significante bevindingen in anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumuitslagen, vitale functies of 12-afleidingen ECG (naar oordeel van de onderzoeker).
   • Leverfunctiestoornis: Chronisch (≥6 maanden), stabiel; gedocumenteerd Child-Pugh B (groep 2) of C (groep 1).
3. Stabiel gelijktijdig medicijnregime ≥2 weken voor screeningsbezoek (groepen 1-2).
4. T2DM toegestaan indien HbA1c <10% en geen ernstige hypo-/hyperglykemie of ziekenhuisopname binnen 6 maanden.
5. Lichaamsgewicht ≥50 kg; BMI 18-42 kg/m².
6. Geslacht bij geboorte (man/vrouw); anticonceptie volgens lokale regelgeving. Vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve zwangerschapstests en condooms plus een zeer effectieve methode tot 54 dagen na laatste dosis. Mannen: condoomgebruik; geen spermadonatie tot 54 dagen na laatste dosis.
7. Schriftelijke geïnformeerde toestemming; aparte toestemming voor optionele genomica.

Uitsluitingscriteria

Alleen gezonde controles:

1. Elke klinisch significante ziekte; diabetes;
2. laboratoriumwaarden i) ALT/AST/ALP >1,5×ULN; ii) WBC/trombocyten <LLN; iii) hemoglobine <11,0 g/dL (vrouw) of <12,0 g/dL (man); aPTT of PT/INR >1,2×ULN; iv) totaal bilirubine >1,5×ULN (of ziekte van Gilbert);
3. abnormale rustende vitale functies i) SBP >150 of <90 mmHg, ii) DBP >95 of <50 mmHg, iii) pols ≥100 of ≤45 bpm;
4. QTcF >450 ms of klinisch significante ECG-afwijkingen;
5. ernstige allergie/overgevoeligheid;
6. grote operatie binnen 30 dagen;
7. pancreatitis of pancreasenzymen >2×ULN;
8. triglyceriden >500 mg/dL (5,6 mmol/L);
9. calcitonine >50 ng/L (50 pg/mL);
10. ernstig vitamine D-tekort (<12 ng/mL, 30 nmol/L);
11. laag gecorrigeerd of geïoniseerd calcium;

12. HIV-positief; HBV-oppervlakte-/kernantistoffen of HCV-antistoffen positief; middelen- of alcoholmisbruik binnen 1 jaar.

    Alleen leverfunctiestoornis:

13. Instabiele medische/psychologische aandoeningen of ongecontroleerde systemische ziekte;
14. eGFR <50 mL/min/1,73 m² (CKD-EPI 2021);
15. Abnormale rustende vitale functies i) SBP >160 of <100 mmHg, ii) DBP >110 of <65 mmHg, iii) pols ≥100 of ≤50 bpm;
16. trombocyten <35×10⁹/L; neutrofielen <1,2×10⁹/L; hemoglobine <85 g/L; HbA1c ≥10%;
17. oesofageale bandligatie binnen 3 maanden of GI-bloeding binnen 6 maanden;
18. ascites waarvoor paracentese en albumine nodig zijn met tussenpozen ≤4 weken; paracentese binnen 30 dagen;
19. schommelende/verslechterende leverfunctie tijdens screening; hepatocellulair carcinoom;
20. acute leverziekte door infectie/medicijn; leverfunctiestoornis door niet-leverziekte;
21. galwegobstructie of niet parenchymale oorzaken; hepatische encefalopathie graad ≥2;
22. functioneel orgaantransplantaat of verwacht binnen 2 maanden; eerdere portosystemische shunt/TIPS;
23. QTcF >480 ms of klinisch significante ECG-afwijkingen;
24. pancreatitis of pancreasenzymen >2×ULN;
25. triglyceriden >500 mg/dL (5,6 mmol/L); calcitonine >50 ng/L (50 pg/mL); ernstig vitamine D-tekort (<12 ng/mL, 30 nmol/L); geïoniseerd calcium <LLN;
26. neoplastische ziekte binnen 10 jaar (behalve adequaat behandelde BCC/SCC of in situ cervicale); MEN2 of medullair schildkliercarcinoom (persoonlijk of eerstegraads familielid); significante maagledigingsstoornis;
27. HIV-positief; HBV-oppervlakte-/kernantistoffen of HCV-antistoffen positief (mogen worden geïncludeerd als HBV-DNA of HCV-RNA negatief bij follow-up); middelen- of alcoholmisbruik binnen 1 jaar.

28. Blootstelling aan een nieuwe chemische entiteit binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór interventie; eerdere blootstelling aan AZD9550 of AZD6234;

    Eerder/gelijktijdige therapie:

    Gezonde controles:

29. gebruik van receptplichtige/niet-receptplichtige middelen/supplementen binnen 7 dagen (of 14 dagen voor enzyminductoren) of 5 halfwaardetijden vóór interventie tenzij beoordeeld als niet-interfererend; huidige orale anticonceptiva of oestrogeen-HRT.

    Leverfunctiestoornis:

30. verboden-afslankmedicijnen (inclusief GLP-1), middelen die aanzienlijke gewichtstoename veroorzaken (bv. systemische glucocorticoïden, antipsychotica), GLP-1 RA's voor diabetes, QT-verlengende/prokinetische middelen, orale anticonceptiva voor anticonceptie; beperkt-korte systemische glucocorticoïden (≤7 dagen), 5HT3-antiemetica in laagst effectieve dosis, gecombineerde orale anticonceptiva voor niet-anticonceptieve indicaties. Als diabetes ontstaat en insuline/SU/GLP-1 RA nodig is, stop dan met studiemedicatie.

    Overig:

31. eerdere deelname aan deze studie (gescreend zonder dosering toegestaan). Positieve drugs- en/of alcohol screening (behalve voorgeschreven medicatie bij leverfunctiestoornis); recente bloedproducten/-donaties volgens protocoldrempels; werknemers of naaste familieleden; kwetsbare populaties; waarschijnlijk niet-naleven (oordeel onderzoeker).