Studie fáze I zkoumající vliv jaterního poškození na AZD9550 a AZD6234

Kritéria pro zařazení

1. Věk 18–85 let při udělení souhlasu.

2. Skupiny:

   • Zdravé kontroly: Medicínsky zdravé; bez klinicky významných nálezů v anamnéze, vyšetření, laboratorních testech, vitálních funkcích nebo 12svodovém EKG (dle zkoušejícího).
   • Jaterní poškození: Chronické (≥6 měsíců), stabilní; dokumentované Child Pugh B (skupina 2) nebo C (skupina 1).
3. Stabilní současná léčba ≥2 týdny před screeningem (skupiny 1–2).
4. T2DM povolen, pokud HbA1c <10 % a bez závažné hypo/hyperglykémie nebo hospitalizace během 6 měsíců.
5. Tělesná hmotnost ≥50 kg; BMI 18–42 kg/m².
6. Pohlaví při narození (muž/žena); antikoncepce dle místních předpisů. Ženy ve fertilním věku: negativní těhotenské testy a kondomy plus jedna vysoce účinná metoda po dobu 54 dnů po poslední dávce. Muži: použití kondomu; žádné darování spermatu po dobu 54 dnů po poslední dávce.
7. Písemný informovaný souhlas; samostatný souhlas pro volitelnou genomiku.

Kritéria pro vyloučení

Pouze zdravé kontroly:

1. Jakékoli klinicky významné onemocnění; diabetes;
2. laboratorní hodnoty i) ALT/AST/ALP >1,5× ULN; ii) leukocyty/trombocyty <LLN; iii) hemoglobin <11,0 g/dl (ženy) nebo <12,0 g/dl (muži); aPTT nebo PT/INR >1,2× ULN; iv) celkový bilirubin >1,5× ULN (nebo Gilbertův);
3. abnormální klidové vitální funkce: i) STK >150 nebo <90 mmHg, ii) DTK >95 nebo <50 mmHg, iii) puls ≥100 nebo ≤45 tepů/min;
4. QTcF >450 ms nebo klinicky významné abnormality EKG;
5. těžká alergie/přecitlivělost;
6. velký chirurgický zákrok během 30 dnů;
7. pankreatitida nebo pankreatické enzymy >2× ULN;
8. triglyceridy >500 mg/dl (5,6 mmol/l);
9. kalcitonin >50 ng/l (50 pg/ml);
10. těžký nedostatek vitaminu D (<12 ng/ml, 30 nmol/l);
11. nízký korigovaný nebo ionizovaný vápník;

12. HIV pozitivní; pozitivní HBsAg/HBcAb nebo HCV Ab; zneužívání drog/alkoholu během 1 roku.

    Pouze s jaterním poškozením:

13. Nestabilní zdravotní/psychologické stavy nebo nekontrolované systémové onemocnění;
14. eGFR <50 ml/min/1,73 m² (CKD EPI 2021);
15. abnormální klidové vitální funkce: i) STK >160 nebo <100 mmHg, ii) DTK >110 nebo <65 mmHg, iii) puls ≥100 nebo ≤50 tepů/min;
16. trombocyty <35×10⁹/l; neutrofily <1,2×10⁹/l; hemoglobin <85 g/l; HbA1c ≥10 %;
17. ezofageální bandáž do 3 měsíců nebo GI krvácení do 6 měsíců;
18. ascites vyžadující paracentézu a albumin v intervalech ≥4 týdny; paracentéza do 30 dnů;
19. kolísající/zhoršující se jaterní funkce během screeningu; hepatocelulární karcinom;
20. akutní jaterní onemocnění následkem infekce/léku; jaterní poškození v důsledku jiného než jaterního onemocnění;
21. biliární obstrukce nebo neparenchymální příčiny; jaterní encefalopatie stupně ≥2;
22. funkční orgánový transplantát nebo plánovaný do 2 měsíců; předchozí portosystémový zkrat/TIPS;
23. QTcF >480 ms nebo klinicky významné abnormality EKG;
24. pankreatitida nebo pankreatické enzymy >2× ULN;
25. triglyceridy >500 mg/dl (5,6 mmol/l); kalcitonin >50 ng/l (50 pg/ml); těžký nedostatek vitaminu D (<12 ng/ml, 30 nmol/l); ionizovaný vápník <LLN;
26. neoplastické onemocnění během 10 let (vyjma adekvátně léčeného BCC/SCC nebo cervikálního in situ); MEN2 nebo medulární karcinom štítné žlázy (osobně nebo u příbuzného prvního stupně); významná porucha vyprazdňování žaludku;
27. HIV pozitivní; pozitivní HBsAg/HBcAb nebo HCV Ab (mohou být zařazeni, pokud je HBV DNA nebo HCV RNA negativní při sledování); zneužívání drog/alkoholu během 1 roku.

28. Expozice nové chemické entitě během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před intervencí; předchozí expozice AZD9550 nebo AZD6234;

    Předchozí/současná léčba:

    Zdravé kontroly:

29. užívání léků na předpis/volně prodejných/doplňků během 7 dnů (nebo 14 dnů pro induktory enzymů) nebo 5 poločasů před intervencí, pokud není posouzeno jako neinterferující; současné užívání perorální antikoncepce nebo estrogenní HRT.

    S jaterním poškozením:

30. Zakázáno – léky na hubnutí (včetně GLP-1), látky způsobující významný přírůstek hmotnosti (např. systémové glukokortikoidy, antipsychotika), agonisté GLP-1 receptoru pro diabetes, léky prodlužující QT interval/prokinetika, perorální antikoncepce pro antikoncepci; omezeno – krátkodobé systémové glukokortikoidy (≤7 dnů), antiemetika 5-HT3 v nejnižší účinné dávce, kombinovaná perorální antikoncepce z neantikoncepčních důvodů. Pokud se rozvine diabetes a vyžaduje inzulín/SU/agonisty GLP-1 receptoru, přerušte studii.

    Ostatní:

31. Předchozí zařazení do této studie (screening bez podání dávky povolen). Pozitivní screening na drogy a/nebo alkohol (kromě předepsaných léků při jaterním poškození); recentní krevní transfuze/darování podle prahů protokolu; zaměstnanci nebo blízcí příbuzní; zranitelné populace; málo pravděpodobné dodržování (dle úsudku zkoušejícího).