"Un estudio de fase I para investigar el efecto de la insuficiencia hepática de AZD9550 y AZD6234"

Criterios de inclusión

1. Edad 18-85 años al momento del consentimiento.

2. Grupos:

   • Controles sanos: Médicamente sanos; sin hallazgos clínicamente significativos en historia, examen, pruebas de laboratorio, signos vitales o ECG de 12 derivaciones (según el investigador).
   • Insuficiencia hepática: Crónica (≥6 meses), estable; Child Pugh B documentado (Grupo 2) o C (Grupo 1).
3. Régimen concomitante estable ≥2 semanas antes del cribado (Grupos 1-2).
4. Se permite DM2 si HbA1c <10% y sin hipo/hiperglucemia grave ni hospitalización en los últimos 6 meses.
5. Peso corporal ≥50 kg; IMC 18-42 kg/m².
6. Sexo asignado al nacer (hombre/mujer); anticoncepción según normativa local. Mujeres en edad fértil: pruebas de embarazo negativas y preservativo más un método altamente eficaz hasta 54 días después de la última dosis. Hombres: uso de preservativo; no donación de esperma hasta 54 días después de la última dosis.
7. Consentimiento informado por escrito; consentimiento por separado para genómica opcional.

Criterios de exclusión

Solo controles sanos:

1. Cualquier enfermedad clínicamente significativa; diabetes;
2. valores de laboratorio: i) ALT/AST/ALP >1.5×LSN; ii) leucocitos/plaquetas <LÍN; iii) hemoglobina <11.0 g/dL (mujer) o <12.0 g/dL (hombre); aPTT o TP/INR >1.2×LSN; iv) bilirrubina total >1.5×LSN (o síndrome de Gilbert);
3. signos vitales anormales en reposo: i) PAS >150 o <90 mmHg, ii) PAD >95 o <50 mmHg, iii) pulso ≥100 o ≤45 lpm;
4. QTcF >450 ms o anomalías en ECG clínicamente significativas;
5. alergia/hipersensibilidad grave;
6. cirugía mayor en los últimos 30 días;
7. pancreatitis o enzimas pancreáticas >2×LSN;
8. triglicéridos >500 mg/dL (5.6 mmol/L);
9. calcitonina >50 ng/L (50 pg/mL);
10. deficiencia grave de vitamina D (<12 ng/mL, 30 nmol/L);
11. calcio corregido o ionizado bajo;

12. VIH positivo; anticuerpos contra HBsAg/HBc o VHC positivos; abuso de drogas/alcohol en el último año.

    Solo con insuficiencia hepática:

13. Condiciones médicas/psicológicas inestables o enfermedad sistémica no controlada;
14. TFGe <50 mL/min/1.73 m² (CKD EPI 2021);
15. signos vitales anormales en reposo: i) PAS >160 o <100 mmHg, ii) PAD >110 o <65 mmHg, iii) pulso ≥100 o ≤50 lpm;
16. plaquetas <35×10⁹/L; neutrófilos <1.2×10⁹/L; hemoglobina <85 g/L; HbA1c ≥10%;
17. banda esofágica en los últimos 3 meses o sangrado gastrointestinal en los últimos 6 meses;
18. ascitis que requiere paracentesis y albúmina a intervalos ≤4 semanas; paracentesis en los últimos 30 días;
19. función hepática fluctuante/empeorando durante el cribado; carcinoma hepatocelular;
20. enfermedad hepática aguda debida a infección/fármaco; insuficiencia hepática debida a enfermedad no hepática;
21. obstrucción biliar o causas no parenquimatosas; encefalopatía hepática Grado ≥2;
22. trasplante de órgano funcionante o previsto en 2 meses; derivación portosistémica previa/TIPS;
23. QTcF >480 ms o anomalías en ECG clínicamente significativas;
24. pancreatitis o enzimas pancreáticas >2×LSN;
25. triglicéridos >500 mg/dL (5.6 mmol/L); calcitonina >50 ng/L (50 pg/mL); deficiencia grave de vitamina D (<12 ng/mL, 30 nmol/L); calcio ionizado <LÍN;
26. enfermedad neoplásica en los últimos 10 años (excepto CBC/CEC tratados adecuadamente o carcinoma in situ de cuello uterino); MEN2 o carcinoma medular de tiroides (personal o familiar de primer grado); anomalía significativa del vaciamiento gástrico;
27. VIH positivo; anticuerpos contra HBsAg/HBc o VHC positivos (se puede incluir si el ADN de VHB o ARN de VHC son negativos en el seguimiento); abuso de drogas/alcohol en el último año.

28. Exposición a una nueva entidad química en los últimos 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la intervención; exposición previa a AZD9550 o AZD6234;

    Terapia previa/concomitante:

    Controles sanos:

29. uso de medicamentos recetados/venta libre/suplementos en los últimos 7 días (o 14 días para inductores enzimáticos) o 5 semividas antes de la intervención, a menos que se considere que no interfiere; anticonceptivos orales actuales o TRH con estrógenos.

    Insuficiencia hepática:

30. prohibidos: medicamentos para pérdida de peso (incluidos GLP-1), agentes que causan aumento de peso significativo (p. ej., glucocorticoides sistémicos, antipsicóticos), AR GLP-1 para diabetes, agentes que prolongan el QT/procinéticos, anticonceptivos orales para anticoncepción; restringidos: glucocorticoides sistémicos de corta duración (≤7 días), antieméticos 5HT-3 a dosis efectiva más baja, anticonceptivos orales combinados para indicaciones no anticonceptivas. Si se desarrolla diabetes que requiere insulina/SU/AR GLP-1, suspender del estudio.

    Otros:

31. participación previa en este estudio (cribados sin dosis permitida). Detección positiva de drogas de abuso y/o alcohol (excepto medicamentos recetados en insuficiencia hepática); hemoderivados/donación recientes según umbrales del protocolo; empleados o familiares cercanos; poblaciones vulnerables; improbable que cumplan (según criterio del investigador).