Eine Phase-I-Studie zur Untersuchung der Wirkung von Leberfunktionsstörungen auf AZD9550 und AZD6234

Einschlusskriterien

1. Alter 18–85 Jahre bei Einwilligung.

2. Gruppen:

   • Gesunde Kontrollen: Medizinisch gesund; keine klinisch signifikanten Befunde in Anamnese, Untersuchung, Labor, Vitalzeichen oder 12-Kanal-EKG (nach Prüfarzt).
   • Leberfunktionsstörung: Chronisch (≥6 Monate), stabil; dokumentiert Child-Pugh B (Gruppe 2) oder C (Gruppe 1).
3. Stabiles Begleitmedikationsregime ≥2 Wochen vor Screening (Gruppen 1–2).
4. T2DM erlaubt, wenn HbA1c <10 % und keine schwere Hypo-/Hyperglykämie oder Krankenhausaufenthalt innerhalb von 6 Monaten.
5. Körpergewicht ≥50 kg; BMI 18–42 kg/m².
6. Bei Geburt zugewiesenes Geschlecht (männlich/weiblich); Empfängnisverhütung gemäß lokalen Vorschriften. Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest und Kondome plus eine hochwirksame Methode bis 54 Tage nach der letzten Dosis. Männer: Kondomgebrauch; keine Samenspende bis 54 Tage nach der letzten Dosis.
7. Schriftliche Einwilligung; separate Einwilligung für optionale Genetik.

Ausschlusskriterien

Nur für gesunde Kontrollen:

1. Jede klinisch signifikante Erkrankung; Diabetes;
2. Laborwerte i) ALT/AST/ALP >1,5×ULN; ii) WBC/Thrombozyten <ULN; iii) Hämoglobin <11,0 g/dL (weiblich) oder <12,0 g/dL (männlich); aPTT oder PT/INR >1,2×ULN; iv) Gesamtbilirubin >1,5×ULN (oder Gilbert);
3. Abnormale Ruhevitälzeichen i) SBP >150 oder <90 mmHg, ii) DBP >95 oder <50 mmHg, iii) Puls ≥100 oder ≤45 bpm;
4. QTcF >450 ms oder klinisch signifikante EKG-Anomalien;
5. Schwere Allergie/Überempfindlichkeit;
6. Großer chirurgischer Eingriff innerhalb von 30 Tagen;
7. Pankreatitis oder Pankreasenzyme >2×ULN;
8. Triglyzeride >500 mg/dL (5,6 mmol/L);
9. Calcitonin >50 ng/L (50 pg/mL);
10. Schwerer Vitamin-D-Mangel (<12 ng/mL, 30 nmol/L);
11. Niedriges korrigiertes oder ionisiertes Kalzium;

12. HIV-positiv; HBV-Oberflächen-/Core-Antikörper oder HCV-Antikörper positiv; Drogen-/Alkoholmissbrauch innerhalb eines Jahres.

    Nur für Leberfunktionsgestörte:

13. Instabile medizinische/psychologische Zustände oder unkontrollierte systemische Erkrankung;
14. eGFR <50 mL/min/1,73 m² (CKD EPI 2021);
15. Abnormale Ruhevitälzeichen i) SBP >160 oder <100 mmHg, ii) DBP >110 oder <65 mmHg, iii) Puls ≥100 oder ≤50 bpm;
16. Thrombozyten <35×10⁹/L; Neutrophile <1,2×10⁹/L; Hämoglobin <85 g/L; HbA1c ≥10%;
17. Ösophagusbanding innerhalb von 3 Monaten oder GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten;
18. Aszites mit Parazentese und Albuminbedarf in Abständen ≤4 Wochen; Parazentese innerhalb von 30 Tagen;
19. Fluktuierende/verschlechterte Leberfunktion während des Screenings; hepatozelluläres Karzinom;
20. Akute Lebererkrankung durch Infektion/Medikament; Leberfunktionsstörung aufgrund einer nicht-leberbedingten Erkrankung;
21. Gallenwegsobstruktion oder nicht-parenchymale Ursachen; hepatische Enzephalopathie Grad ≥2;
22. Funktionierendes Organtransplantat oder erwartet innerhalb von 2 Monaten; vorheriger portosystemischer Shunt/TIPS;
23. QTcF >480 ms oder klinisch signifikante EKG-Anomalien;
24. Pankreatitis oder Pankreasenzyme >2×ULN;
25. Triglyzeride >500 mg/dL (5,6 mmol/L); Calcitonin >50 ng/L (50 pg/mL); schwerer Vitamin-D-Mangel (<12 ng/mL, 30 nmol/L); ionisiertes Kalzium <ULN;
26. Neoplastische Erkrankung innerhalb von 10 Jahren (außer adäquat behandeltes BCC/SCC oder Zervixkarzinom in situ); MEN2 oder medulläres Schilddrüsenkarzinom (persönlich oder bei Verwandten ersten Grades); signifikante Magenentleerungsstörung;
27. HIV-positiv; HBV-Oberflächen-/Core-Antikörper oder HCV-Antikörper positiv (kann eingeschlossen werden, wenn bei Verlaufskontrolle HBV-DNA oder HCV-RNA negativ); Drogen-/Alkoholmissbrauch innerhalb eines Jahres.

28. Exposition gegenüber einer neuen chemischen Verbindung innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (länger) vor der Intervention; vorherige Exposition gegenüber AZD9550 oder AZD6234;

    Vorherige/begleitende Therapie:

    Gesunde Kontrollen:

29. Anwendung von verschreibungspflichtigen/nicht verschreibungspflichtigen Mitteln/Supplementen innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen bei Enzyminduktoren) oder 5 Halbwertszeiten vor der Intervention, es sei denn, sie gelten als nicht störend; aktuelle orale Kontrazeptiva oder Östrogen-HRT.

    Leberfunktionsgestörte:

30. Verbotene Medikamente zur Gewichtsreduktion (einschließlich GLP-1), Wirkstoffe, die eine signifikante Gewichtszunahme verursachen (z. B. systemische Glukokortikoide, Antipsychotika), GLP-1-RA bei Diabetes, QT-verlängernde/prokinetische Mittel, orale Kontrazeptiva zur Empfängnisverhütung; eingeschränkt: kurze systemische Glukokortikoide (≤7 Tage), 5-HT3-Antiemetika in niedrigster wirksamer Dosis, kombinierte orale Kontrazeptiva für nicht-kontrazeptive Indikationen. Falls sich ein Diabetes entwickelt und Insulin/SU/GLP-1-RA erforderlich werden, Studienteilnahme beenden.

    Sonstige:

31. Vorherige Teilnahme an dieser Studie (gescreent ohne Dosisgabe erlaubt). Positives Drogen- und/oder Alkoholscreening (außer verschriebene Medikamente bei Leberfunktionsstörung); kürzliche Blutprodukte/Spenden gemäß Protokollschwellen; Mitarbeiter oder nahe Verwandte; gefährdete Personengruppen; Unwahrscheinlichkeit der Compliance (Prüfarzturteil).