En fas I-studie för att undersöka effekten av leverinsufficiens av AZD9550 och AZD6234

Inklusionskriterier

1. Ålder 18-85 år vid samtycke.

2. Grupper:

   • Friska kontroller: Medicinskt friska; inga kliniskt signifikanta fynd i anamnes, undersökning, laboratorievärden, vitalparametrar eller 12-avlednings-EKG (enligt utredare).
   • Nedsatt leverfunktion: Kronisk (≥6 månader), stabil; dokumenterad Child Pugh B (grupp 2) eller C (grupp 1).
3. Stabil samtidig medicinering ≥2 veckor före screening (grupp 1-2).
4. T2DM tillåten om HbA1c <10% och ingen svår hypo-/hyperglykemi eller sjukhusvistelse inom 6 månader.
5. Kroppsvikt ≥50 kg; BMI 18-42 kg/m².
6. Kön vid födseln (man/kvinna); preventivmedel enligt lokala föreskrifter.
   Kvinnor i fertil ålder: negativa graviditetstest och kondom plus en mycket effektiv metod i 54 dagar efter sista dosen.
   Män: kondomanvändning; inget spermiedonation i 54 dagar efter sista dosen.
7. Skriftligt informerat samtycke; separat samtycke för valfri genomik.

Exklusionskriterier

Endast friska kontroller:

1. Någon kliniskt signifikant sjukdom; diabetes;
2. laboratorievärden i) ALAT/ASAT/ALP >1,5×ULN; ii) LPK/trombocyter <LLN; iii) hemoglobin <11,0 g/dL (kvinna) eller <12,0 g/dL (man); aPTT eller PT/INR >1,2×ULN; iv) totalbilirubin >1,5×ULN (eller Gilberts);
3. onormala vilovitalparametrar i) SBT >150 eller <90 mmHg, ii) DBT >95 eller <50 mmHg, iii) puls ≥100 eller ≤45 slag/min;
4. QTcF >450 ms eller kliniskt signifikanta EKG-avvikelser;
5. allvarlig allergi/överkänslighet;
6. stor operation inom 30 dagar;
7. pankreatit eller pankreasenzymer >2×ULN;
8. triglycerider >500 mg/dL (5,6 mmol/L);
9. kalcitonin >50 ng/L (50 pg/mL);
10. svår vitamin D-brist (<12 ng/mL, 30 nmol/L);
11. lågt korrigerat eller joniserat kalcium;

12. HIV-positiv; HBV-yt-/core-antikropp eller HCV-antikropp positiv; drog-/alkoholmissbruk inom 1 år.

    Endast leverinsufficiens:

13. Instabila medicinska/psykologiska tillstånd eller okontrollerad systemisk sjukdom;
14. eGFR <50 mL/min/1,73 m² (CKD-EPI 2021);
15. onormala vilovitalparametrar i) SBT >160 eller <100 mmHg, ii) DBT >110 eller <65 mmHg, iii) puls ≥100 eller ≤50 slag/min;
16. trombocyter <35×10⁹/L; neutrofiler <1,2×10⁹/L; hemoglobin <85 g/L; HbA1c ≥10%;
17. esofagusbandning inom 3 månader eller GI-blödning inom 6 månader;
18. ascites som kräver paracentes och albumin ≤4 veckors intervall; paracentes inom 30 dagar;
19. fluktuerande/försämrad leverfunktion under screening; hepatocellulärt karcinom;
20. akut leversjukdom orsakad av infektion/läkemedel; nedsatt leverfunktion på grund av icke-leversjukdom;
21. gallvägsobstruktion eller icke-parenkymatösa orsaker; leverencefalopati grad ≥2;
22. fungerande organtransplantation eller förväntad inom 2 månader; tidigare portosystemisk shunt/TIPS;
23. QTcF >480 ms eller kliniskt signifikanta EKG-avvikelser;
24. pankreatit eller pankreasenzymer >2×ULN;
25. triglycerider >500 mg/dL (5,6 mmol/L); kalcitonin >50 ng/L (50 pg/mL); svår vitamin D-brist (<12 ng/mL, 30 nmol/L); joniserat kalcium <LLN;
26. neoplastisk sjukdom inom 10 år (förutom adekvat behandlad BCC/SCC eller in situ cervical); MEN2 eller medullär sköldkörtelcancer (egen eller förstagradssläkting); signifikant magsäckstömningsavvikelse;
27. HIV-positiv; HBV-yt-/core-antikropp eller HCV-antikropp positiv (kan inkluderas om HBV-DNA eller HCV-RNA negativt vid uppföljning); drog-/alkoholmissbruk inom 1 år.

28. Exponering för en ny kemisk substans inom 30 dagar eller 5 halveringstider (det som är längre) före intervention; tidigare exponering för AZD9550 eller AZD6234;

    Tidigare/samtidig behandling:

    Friska kontroller:

29. användning av receptbelagda/receptfria/kosttillskott inom 7 dagar (eller 14 dagar för enzyminducerare) eller 5 halveringstider före intervention om inte bedömt som icke-interfererande; nuvarande orala preventivmedel eller östrogen-HRT.

    Leverinsufficiens:

30. förbjudna-viktminskningsläkemedel (inklusive GLP-1), medel som orsakar betydande viktökning (t.ex. systemiska glukokortikoider, antipsykotika), GLP-1 RA för diabetes, QT-förlängande/prokinetiska medel, orala preventivmedel för prevention; begränsade-korta systemiska glukokortikoider (≥7 dagar), 5HT3-antiemetika vid lägsta effektiva dos, kombinerade orala preventivmedel för icke-preventiva indikationer.
    Om diabetes utvecklas och kräver insulin/SU/GLP-1 RA, avbryt deltagande i studien.

    Övrigt:

31. tidigare inskrivning i denna studie (screenad utan dosering tillåten).
    Positiv drog- och/eller alkoholskärm (förutom ordinerade läkemedel vid leverinsufficiens); nyligen blodprodukter/donation enligt protokollets tröskelvärden; anställda eller närstående; sårbara populationer; osannolikt att följa protokollet (enligt utredarens bedömning).